Лечение язвенного колита легкой и средней степени тяжести
Профессор Шифрин О.С.: – Добрый день, дорогие коллеги. Я сделаю сегодня доклад на тему воспалительных заболеваний кишечника.
(00:13) Заставка: Препараты 5-аминосалициловой кислоты в лечении неспецифического язвенного колита.
Профессор Шифрин О.С.: – И посвящен он будет лечению язвенного колита: как оптимально использовать препараты 5-аминосалициловой кислоты в лечении этого тяжелого, непростого в диагностическом и в лечебном плане заболевания. Какие же цели преследует клиницист, берясь за сложное дело курации пациента с язвенным колитом? Прежде всего он должен достичь клинической ремиссии, но этого мало. Он должен стараться достичь клинической ремиссии без использования стероидных препаратов. Поддержание клинической ремиссии должно быть длительным. Очень важным залогом успеха длительного поддержания клинической ремиссии является достижение эндоскопической ремиссии, а в перспективе мы будем стремиться к достижению и гистологической ремиссии. Как известно, в лечении воспалительных заболеваний кишечника используется относительно небольшое количество препаратов. Есть тенденция, что ряд препаратов, которые ранее использовались в лечении только болезни Крона, сейчас с успехом применяется и при язвенном колите. Это относится и к азатиоприну, и к антицитокиновым препаратам, и к некоторым антибиотикам, которые также используются при токсических формах язвенного колита.
К лечению пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона существует два подхода: или мы назначаем последовательно препараты от наименее сильного эффекта и, соответственно, от наиболее слабых побочных эффектов, к более сильным препаратам, которые дают большее количество побочных эффектов. Такой подход представляется наиболее закономерным. Другой подход – когда уже на ранних этапах, и это особенно касается болезни Крона, назначаются антицитокиновые препараты. Это препараты, которые не меняют естественное течение заболевания, но в то же время грозят возникновением многих тяжелых побочных эффектов. Следует вспомнить, что препараты 5-аминосалициловой кислоты первой линии лечения язвенного колита обладают наибольшей степенью доказательности эффективности своего действия. Уже к 2000 году на основании большого количества контролированных рандомизированных исследований было показано, что эти препараты в эффективности своего действия подкреплены высшим уровнем доказательности – 1А.
Первым препаратом 5-аминосалициловой кислоты, который стал использоваться при язвенном колите, являлся «Сульфасалазин», состоящий из двух частей: из 5-аминосалициловой кислоты соединенной с сульфапиридином, который используется в качестве носителя 5-аминосалициловой кислоты под действием азоредуктаз, вырабатываемых бактериями толстой кишки, молекулы препарата распадаются на свои исходные части и проявляют фармакологическое действие. Я остановлюсь несколько позже на многочисленных побочных эффектах данного препарата. И к назначению «Сульфасалазина» сейчас в XXI веке следует относиться с большой осторожностью.
Итак, вспомним рекомендации Европейского общества по изучению колитов и болезни Крона в аспекте использования препаратов 5-аминосалициловой кислоты при язвенном колите. При распространенной форме колита, при тотальном колите, но с умеренной активностью, показано назначение в качестве базисной терапии обострений не менее 2 грамм месалазина в день. Это подкрепляется высоким уровнем доказательности 1А. И что очень важно, при тотальном колите также следует использовать местные топические препараты месалазина – это резко повышает эффективность лечения.
При левостороннем колите с умеренной активностью также показана комбинация перорального месалазина и препаратов местного действия. При этом достоверно повышается эффективность лечения с уровнем доказательности 1В. При проктите со слабой умеренной активностью возможно инициальное назначение суппозиториев с месалазином с высоким уровнем доказательности. Но при отсутствии эффекта данная местная терапия должна подкрепляться назначением и пероральных форм препарата. Поддерживающая терапия препаратами 5-аминосалициловой кислоты рекомендована всем пациентам, у которых нам удалось добиться клинической и эндоскопической ремиссии после применения в качестве терапии обострения препаратов 5-аминосалициловой кислоты.
Пероральная терапия составляет первую линию поддерживающей терапии и должна использоваться при тотальном колите обязательно с применением пероральных форм. При проктите или левостороннем колите возможно применение для поддержания ремиссии (не для индукции ремиссии) использование только местных форм месалазина. Если не удается достичь успешного поддержания ремиссии только местными формами, последние следует комбинировать с таблетками. И не нужно забывать минимальные дозы, которые необходимы для эффективного поддержания ремиссии. Они должны быть не менее 1 грамма. В то же время топические препараты месалазина, в частности суппозитории, должны назначаться не реже трех раз в неделю при дистальном колите. Безусловно, рекомендации – это рекомендации. И врач-клиницист, имеющий опыт лечения подобных больных, безусловно, может самостоятельно решать многие вопросы о назначении препарата. Гайдлайны ЕССО вовсе не требуют скрупулезного их соблюдения. Прежде всего, решает реальная клиническая картина.
Так, согласно опыту нашей клиники, очень важно рассматривать клинические особенности дебюта заболевания. Они тоже в какой-то мере предрасполагают к поддержанию ремиссии в дальнейшем тем или иным препаратом. Так при чисто диарейном варианте дебюта (не диарейно-гематохезийном) язвенного колита препараты 5-аминосалициловой кислоты также оказались наиболее показаны. Препараты 5-аминосалициловой кислоты важны еще в отношении профилактики развития колоректального рака, к сожалению, нередкого осложнения язвенного колита – это решающая линия профилактики колоректального рака. Скрининг, генетические исследования пока еще окончательно не разработаны. Поэтому придается особое значение длительному назначению препаратов 5-аминосалициловой кислоты, для того чтобы предупредить развитие колоректального рака у наших пациентов.
Первым препаратом 5-аминосалициловой кислоты был «Сульфасалазин». Он показал эффект, но он показал и высокую частоту различных побочных эффектов при его применении. Согласно нашим данным у 40% больных язвенным колитом, которые принимали «Сульфасалазин», возникали те или иные побочные эффекты. После «Сульфасалазина» были разработаны так называемые диазосоединения 5-аминосалициловой кислоты: «Олсалазин», в котором две молекулы 5-аминосалициловой кислоты соединены диазосвязью и «Балсалазид», в котором 5-аминосалициловой кислота соединена с остатком 4-амино-бензоил-аланина. Но, к сожалению, данные препараты показали примерно такую же частоту побочных эффектов, как и «Сульфасалазин».
Позже появились высвобождающие системы, в начале – преимущественно рН-зависимые. То есть высвобождение месалазина, заключенного в таблетке, зависело, прежде всего, от рН кишечного содержимого. Недостатком данной группы препаратов является то, что, поскольку вследствие воспаления стенки кишки меняется нормальные показатели кишечного рН, нередко данные препараты не работают. Положение изменилось после разработки препаратов месалазина, а именно микрогранул месалазина, покрытых этилцеллюлозной оболочкой, высвобождение которых зависит от времени нахождения субстанции в кишечнике.
Высвобождение препарата «Пентаса», который представляет данную форму, начинается уже в двенадцатиперстной кишке. То есть этот препарат хорош для лечения не только язвенного колита, но очень подходит для лечения болезни Крона. Препарат равномерно распределяется в тонкой и толстой кишке. Что очень важно – он не задерживается в желудке, что позволяет избежать резкого повышения концентрации в крови. Благодаря постепенному высвобождению, препарат достигает и дистальных отделов кишечника. И скорость высвобождения препарата остается постоянной в широких пределах рН внутрикишечного содержимого. То есть в этом плане препарат очень выигрышный. Распределение препарата многократно изучалось различными методами, в частности методом сцинтиграфии. И здесь показано, что месалазин высвобождается как в тонкой, так и в толстой кишке. И зона применения данного препарата – и болезнь Крона, и язвенный колит. Причем при этих заболеваниях применяются различные формы. При изучении распределения препарата мы отметили, что распределение «Пентаса» было очень равномерным и относилось как к начальным отделам тонкой кишки, начиная с двенадцатиперстной, так и к дистальным отделам толстой кишки.
Позвольте рассказать о случае из нашей клинической практики. В нашу клинику обратилась пациентка 35 лет с жалобами: жидкий стул с примесью слизи, иногда – крови, до 5-7 раз в день, метеоризм, слабость, похудание за год почти на 7 кг. Больна в течение двух лет. Молодой женщине довольно быстро был поставлен диагноз язвенного колита, к сожалению, это не всегда так. Как и при болезни Крона, мы имеем большие проблемы в стране с ранней постановкой данных заболеваний. Недавно в нашу клинику поступил пациент с болезнью Крона, которому диагноз не был поставлен в течение 24 лет его наблюдения при типичной клинической картине. То есть безусловно, мы должны глубже изучать клинику этих заболеваний.
Итак, у пациентки появилась гематохезия, диарея, и она стала худеть. Поставлен правильный диагноз – язвенный колит. Врачи пошли механически по пути увеличения дозы «Сульфасалазина». Вначале она принимала 2 грамма, потом стала принимать 3 грамма и, наконец, 4 – эффекта не было. У этой пациентки дело обошлось без побочных эффектов, к счастью. Но клинический эффект назначением «Сульфасалазина» достигнут не был. В нашей клинике поставили диагноз «неспецифический язвенный колит, тотальная форма, активность по Truelove I», и он был подтвержден. Мы широко применяем лучевые методы исследования для подтверждения диагноза, в частности, компьютерную томографию. Метод компьютерной колонографии позволяет уточнить поражение, на каком этапе поражена кишка, выраженность поражения, толщину кишечной стенки, оценить клетчатку, примыкающую к кишечнику, наличие лимфоузлов и так далее.
Мы назначили пациентке «Пентасу» – 3 г/сут. Как известно, данный препарат можно применять один раз в день – это повышает комплаенс пациента. Естественно, принимать лекарства человеку легче однократно, чем три раза в день. И, соответственно, пациенты с большей охотой будут выполнять рекомендации врача. Согласно совершенным рекомендациям ECCO, терапию пероральным препаратом – таблетками «Пентасы», необходимо было дополнить новой формой «Пентасы», которая предложена сейчас, и которая уже есть в нашем распоряжении – суппозиториями, свечами «Пентасы», которые содержат 1 грамм месалазина. Свечи «Пентасы» могут использоваться однократно, а не два раза в день, как ранее предлагалось их использовать. И с применением местной и пероральной терапии нам довольно быстро удалось достичь улучшения клинической картины.
Но я уже говорил, что нашей целью является достижение не только клинической ремиссии, а достижение и эндоскопической ремиссии. Для оценки динамики состояния в этом плане мы используем клинико-эндоскопический индекс Мейо, который объединяет как клинические показатели, так и эндоскопические показатели. После лечения таблетками и суппозиториями «Пентасы» у пациентки нормализовалась частота стула, исчезли ректальные кровотечения, гематохезия и полностью нормализовалась эндоскопическая картина.
Что мы имеем в итоге: активность заболевания 0 баллов, мы достигли клинико-эндоскопической ремиссии. Нам следует прекратить терапию? Нет. И согласно нашему опыту и рекомендациям ЕССО, рекомендациям Американской гастроэнтерологической ассоциации поддерживающую терапию следует продолжать, но дозу препарата можно уменьшить. Таблетки «Пентасы» мы постепенно уменьшили с 3 грамм приема препарата в сутки до 1 грамма. Суппозитории «Пентасы» мы предложили пациентке использовать с кратностью три раза в неделю. Какой можно сделать вывод? Препараты 5-аминосалициловой кислоты остаются первой линией лечения неспецифического язвенного колита. К счастью, в распоряжении врачей появляются новые все более эффективные препараты, содержащие месалазин.
Профессор Шифрин О.С.: – Поступило несколько вопросов: «Какой грозный побочный эффект от применения месалазина?»
Надо сказать, что это довольно безопасный препарат. Если сравнивать его с препаратами иных групп – это, пожалуй, самый безопасный препарат. Он может давать цефалгию, может давать абдоминалгию, может давать расстройство стула. Иногда он вызывает такие панкреотоксические реакции, но это бывает нечасто. И я повторяю, этот препарат наиболее безопасен среди всех иных препаратах, применяемых при лечении воспалительных заболеваний кишечника.
Вопрос: «Нужно ли принимать пробиотики при терапии язвенного колита?»
Это спорный вопрос, который обсуждается. Считается, что штамм Escherichia coli 1917 обладает определенным эффектом, и он даже включен в рекомендации. Но тем не менее обсуждается вопрос об использовании других штаммов микроорганизмов. В частности, при болезни Крона – Saccharomyces boulardii и так далее. Этот вопрос требует дальнейшей разработки, но сам по себе очень интересный.
Чем лечить понос при няк
Задачами лечения больного ЯК являются:
Результаты лечения во многом зависят не только от усилий и квалификации доктора, но и от силы воли пациента, четко выполняющего врачебные рекомендации. Имеющиеся в арсенале врача современные лекарственные препараты позволяют многим пациентам вернуться к нормальной жизни.
Комплекс лечебных мероприятий включает:
Диетотерапия. Обычно больным ЯК в период обострения рекомендуется вариант бесшлаковой (с резким ограничением клетчатки) диеты, цель которой заключается в механическом, термическом и химическом щажении воспаленной слизистой оболочки кишечника. Клетчатку ограничивают путем исключения из рациона свежих овощей и фруктов, бобовых, грибов, жесткого, жилистого мяса, орехов, семечек, кунжута, мака. При хорошей переносимости допустимы соки без мякоти, консервированные (лучше в домашних условиях) овощи и фрукты без семян, спелые бананы. Разрешаются хлебобулочные изделия и выпечка только из рафинированной муки. При поносах блюда подают в теплом виде, протертыми, ограничивают продукты с большим содержанием сахара. Употребление алкоголя, острых, соленых, продуктов, блюд с добавлением специй крайне нежелательно. В случае непереносимости цельного молока и молочнокислых продуктов они также исключаются из питания больного.
При тяжелом течении заболевания с потерей массы тела, снижением уровня белка в крови увеличивают в рационе питания суточное количество белка, рекомендуя нежирное мясо животных и птиц (говядина, телятина, курица, индейка, кролик), нежирную рыбу (судак, щука, минтай), гречневую и овсяную каши, белок куриного яйца. С целью восполнения потерь белка также назначают искусственное питание: через вену вводят специальные питательные растворы (чаще в условиях стационара) или через рот или зонд специальные питательные смеси, в которых основные пищевые ингредиенты были подвергнуты специальной обработке для их лучшей усвояемости (организму не надо тратить свои силы на переработку этих веществ). Такие растворы или смеси могут служить дополнением к естественному питанию или полностью его заменять. В настоящее время уже созданы специальные питательные смеси для больных с воспалительными заболеваниями кишечника, содержащие также противовоспалительные вещества.
Несоблюдение принципов лечебного питания в период обострения может повлечь усугубление клинической симптоматики (поносов, боли в животе, наличия патологических примесей в стуле) и даже спровоцировать развитие осложнений. Кроме того, следует помнить, что реакция на различные продукты у разных больных индивидуальна. Если обращает внимание ухудшение самочувствия после употребления в пищу какого-либо продукта, то после консультации с лечащим врачом он также должен быть устранен из питания (хотя бы в период обострения).
Медикаментозная терапия определяется:
Лечение при легких и среднетяжелых формах заболевания может проводиться в амбулаторных условиях. Пациентам с тяжелым ЯК необходима госпитализация. Выбор лечащим врачом необходимых лекарственных средств осуществляется пошагово.
При легком и среднетяжелом течении заболевания обычно лечение начинают с назначения 5-аминосалицилатов (5-АСК). К ним относятся сульфасалазин и месалазин. В зависимости от протяженности воспалительного процесса при ЯК эти лекарственные средства рекомендуют в виде свечей, клизм, пен, которые вводят через задний проход, таблеток или сочетания местных и таблетированных форм. Препараты уменьшают воспаление в толстой кишке в период обострения, используются для поддержания ремиссии, а также являются доказанным средством профилактики развития рака толстой кишки при условии их длительного приема. Побочные эффекты чаще возникают на фоне приема сульфасалазина в виде тошноты, головной боли, усиления поноса и боли в животе, нарушения функции почек.
При развитии стероидозависимости или стероидорефрактерности, тяжелом или часто рецидивирующем течении заболевания показано назначение иммуносупрессантов (циклоспорин, такролимус, метотрексат, азатиоприн, 6-меркаптопурин). Препараты данной группы подавляют активность иммунной системы, тем самым блокируя воспаление. Наряду с этим, влияя на иммунитет, снижают сопротивляемость организма человека к различным инфекциям, оказывают токсичное воздействие на костный мозг.
Циклоспорин, такролимус являются быстродействующими препаратами (результат очевиден через 1-2 недели). Их своевременное применение у 40-50 % больных с тяжелым ЯК позволяет избежать хирургического лечения (удаления толстой кишки). Препараты вводятся внутривенно или назначаются в виде таблеток. Однако их использование ограничивают высокая стоимость и значимые побочные эффекты (судороги, повреждение почек и печени, повышение артериального давления, желудочно-кишечные расстройства, головная боль др.).
Метотрексат является лекарственным средством для внутримышечного или подкожного введения. Его действие разворачивается через 8 – 10 недель. При применении метотрексата также приходится считаться с его высокой токсичностью. Препарат запрещен к применению у беременных женщин, так как вызывает пороки развития и гибель плода. Эффективность применения у больных ЯК уточняется.
Азатиоприн, 6-меркаптопурин являются препаратами с медленным действием. Эффект от их приема развивается не ранее, чем через 2-3 месяца. Препараты способны не только вызывать, но и удерживать ремиссию при длительном применении. Кроме этого, назначение азатиоприна или 6-меркаптопурина позволяет постепенно отказаться от приема гормональных препаратов. Они обладают меньшим по сравнению с другими иммуносупрессантами количеством побочных эффектов, хорошо сочетаются с препаратами 5-АСК и глюкокортикоидами. Однако, в связи с тем, что у некоторых пациентов тиопурины оказывают токсическое воздействие на костный мозг, больным обязательно следует периодически выполнять клинический анализ крови для мониторинга этого побочного эффекта и проведения своевременных лечебных мероприятий.
В России для лечения больных воспалительными заболеваниями кишечника (ЯК и болезни Крона) пока зарегистрирован единственный препарат этой группы – инфликсимаб (торговое название – Ремикейд). Механизм его действия заключается в блокировке множественных эффектов центрального провоспалительного (поддерживающего воспаление) цитокина – фактора некроза опухоли α. Сначала в 1998 году препарат был лицензирован в США и Европе, как резервное лекарственное средство терапии рефрактерной и свищевой форм болезни Крона. В октябре 2005 года на основании накопившегося опыта высокой клинической эффективности и безопасности применения инфликсимаба в лечении больных ЯК круглый стол, посвященный разработке новых стандартов лечения ЯК и БК в странах ЕС и США, постановил включить в перечень показаний к лечению инфликсимабом и ЯК. С апреля 2006 года инфликсимаб (ремикейд) рекомендован для лечения больных тяжелым язвенным колитом и в России.
Инфликсимаб стал настоящим прорывом в современной медицине и считается «золотым стандартом», с которым в настоящее время сравнивается большинство новых препаратов (адалимумаб, цертолизумаб и др.), находящихся на стадии клинических исследований.
При ЯК инфликсимаб (Ремикейд) назначается:
Инфликсимаб вводят в виде внутривенной инфузии в процедурном кабинете или в центре антицитокиновой терапии. Побочные эффекты наблюдаются редко и включают повышение температуры тела, боль в суставах или мышцах, тошноту.
Инфликсимаб по скорости купирования симптомов опережает преднизолон. Так, у некоторых пациентов уже в течение первых 24 часов после введения препарата наступает улучшение самочувствия. Уменьшаются боль в животе, понос, кровотечение из заднего прохода. Происходит восстановление физической активности, повышается аппетит. Для некоторых пациентов впервые становится возможной отмена гормонов, у других – спасение толстой кишки от хирургического удаления. Благодаря положительному влиянию инфликсимаба на течение тяжелых форм ЯК, уменьшается риск развития осложнений и летальных случаев.
Данный лекарственный препарат показан не только для достижения ремиссии ЯК, но и может вводиться в виде внутривенных инфузий в течение длительного промежутка времени в качестве поддерживающей терапии.
Инфликсимаб (Ремикейд) в настоящее время является одним из наиболее изученных лекарственных препаратов с оптимальным профилем соотношения польза/риск. Инфликсимаб (Ремикейд) даже разрешен к применению у детей от 6 лет.
Тем не менее, биологические препараты не лишены побочных эффектов. Подавляя активность иммунной системы, также как и другие иммуносупрессанты, они могут приводить к усилению инфекционных процессов, в частности туберкулеза. Поэтому пациентам перед назначением инфликсимаба необходимо выполнить рентгенографию органов грудной клетки и другие исследования для своевременной диагностики туберкулеза (например, квантифероновый тест – «золотой стандарт» выявления латентного туберкулеза за рубежом).
Пациент, получающий терапию инфликсимабом, как и любым другим новым средством, должен постоянно наблюдаться своим лечащим врачом или специалистом в области антицитокиновой терапии.
Перед проведением первой инфузии инфликсимаба (Ремикейда) пациентам проводятся следующие исследования:
Рентгенография грудной клетки и кожная проба Манту делаются для исключения скрытого туберкулеза. Анализ крови необходим для оценки общего состояния пациента и исключения заболевания печени. Если есть подозрение на активную тяжелую инфекцию (например, сепсис) могут потребоваться другие исследования.
Инфликсимаб (Ремикейд) вводят непосредственно в вену, капельно, в виде внутривенной инфузии, медленно. Процедура занимает приблизительно 2 часа и требует постоянного контроля со стороны медицинского персонала.
Стандартная рекомендованная доза однократного применения инфликсимаба у больных ЯК составляет 5 мг на 1 кг массы тела.
Пример расчета однократной дозы инфликсимаба, необходимой для проведения одной инфузии. При весе пациента 60 кг однократная доза инфликсимаба составляет: 5 мг х 60 кг = 300 мг (3 флакона Ремикейда по 100 мг).
Инфликсимаб (Ремикейд) помимо терапевтической эффективности предоставляет пациентам щадящий режим терапии. В первые 1,5 месяца на начальном, так называемом индукционном этапе терапии, препарат вводят внутривенно всего 3 раза с постепенно увеличивающимся интервалом между последующими инъекциями, проводимыми под наблюдением врача. По окончании индукционного периода врач оценивает эффективность лечения у данного пациента и, в случае наличия положительного эффекта, рекомендует продолжить терапию инфликсимабом (Ремикейдом) обычно по схеме 1 раз в 2 месяца (или каждые 8 недель). Возможна коррекция дозы и режима введения препарата в зависимости от индивидуального течения заболевания у определенного пациента. Инфликсимаб рекомендуют использовать на протяжении года, а при необходимости и более длительно.
Будущее в лечении воспалительных заболеваний кишечника (ЯК и болезни Крона) представляется весьма обнадеживающим. То, что инфликсимаб (Ремикейд) включен в схему государственной помощи пациентам с ЯК и болезнью Крона, означает, что большее число пациентов может получить доступ к самому современному лечению.
При неэффективности консервативной (медикаментозной) терапии решается вопрос о необходимости хирургического вмешательства.
Схема медикаментозной терапии неспецифического язвенного колита у детей
Неспецифический язвенный колит (НЯК) — это хроническое воспалительное заболевание кишечника, этиология которого на сегодняшний день остается неизвестной. Частота неспецифического язвенного колита, по данным зарубежных исследователей, составляет 4–10 на 1
Неспецифический язвенный колит (НЯК) — это хроническое воспалительное заболевание кишечника, этиология которого на сегодняшний день остается неизвестной. Частота неспецифического язвенного колита, по данным зарубежных исследователей, составляет 4–10 на 100 тыс. детей [1]. Сложности в подборе терапии НЯК связаны с отсутствием знаний об этиологии и некоторых звеньях патогенеза заболевания [2].
В выборе наиболее оптимальной схемы лечения неспецифического язвенного колита в первую очередь помогает определение степени активности воспалительного процесса и его локализации. По данным литературы, при неспецифическом язвенном колите воспалительный процесс в 54% случаев локализуется в прямой и сигмовидной кишках, в 28% случаев отмечается левостороннее поражение толстой кишки, а у 18% больных встречается панколит. У детей раннего возраста (до трех лет) преимущественно поражаются правосторонние отделы толстой кишки [3].
Степень активности неспецифического язвенного колита определяется исходя из выраженности клинических и лабораторных показателей. Наиболее ярко выражены следующие клинические показатели: диарея, наличие крови в стуле, интенсивность болей в животе, потеря массы тела и повышение температуры. Лабораторные показатели неспецифического язвенного колита включают изменения уровня гемоглобина, альбумина, повышение СОЭ. В настоящее время выделяют три степени активности неспецифического язвенного колита: легкую, среднюю и высокая (см. таблицу 1) [4, 5].
Среди основных направлений в лечении неспецифического язвенного колита следует упомянуть коррекцию питания и диетотерапию. Принципы рационального питания предполагают отказ от жареных, жирных, соленых, острых блюд, молока и молочных продуктов.
Медикаментозная терапия как основной метод лечения неспецифического язвенного колита предполагает применение:
Симптоматическая и антибактериальная терапия назначается для восстановления структуры слизистой оболочки, нормализации перистальтики, восстановления процессов пищеварения и эубиоза толстой кишки, повышения общей иммунореактивности организма. При неэффективности диетотерапии и медикаментозной терапии показано хирургическое лечение.
Препараты 5-АСК в лечении неспецифического язвенного колита являются базисными. В 1942 году препарат сульфасалазин был впервые применен у больных с сочетанным поражением кишечника и крупных суставов, что дало выраженный положительный эффект: произошло купирование артралгий и гемоколита [8]. Сульфасалазин используется в терапии неспецифического язвенного колита до настоящего времени. Однако его применение ограничено из-за большого количества побочных эффектов, таких, как гемолитическая анемия, нейтропения, лекарственный гепатит, синдром Стивена-Джонсона, перикардит, интерстициальный нефрит, панкреатит. Частота побочных эффектов, по данным разных авторов, составляет от 5 до 55% [9]. В состав сульфасалазина входят месалазин (5-аминосалициловая кислота), обладающий противовоспалительным эффектом, и сульфапиридин, который обеспечивает доставку месалазина в толстую кишку,
в место локализации основного воспалительного процесса при неспецифическом язвенном колите. Сульфапиридин способствует развитию большого количества побочных эффектов [10]. Многочисленные исследования, проводившиеся в целях разработки препаратов, содержащих месалазин, позволили в конце 70-х — начале 80-х гг. создать препараты, в состав которых сульфапиридин не входил. Это привело к значительному снижению количества побочных эффектов, что, в свою очередь, сделало возможным применение более высоких доз месалазина и в некоторых случаях позволило отказаться от использования кортикостероидов. Месалазин активен при местном контакте со слизистой оболочкой кишечника, и его терапевтическая эффективность коррелируется с концентрацией в просвете кишечника. Эти особенности месалазина позволили разработать на его основе и успешно применять препараты как в острый период, так и в целях поддерживающей терапии местного действия, такие, как свечи, микроклизмы [11].
В таблице 2 представлены некоторые из препаратов 5-АСК [12], которые можно разделить на три группы. К первой группе относятся сульфасалазин и олсалазин, высвобождающиеся под действием кишечной флоры и действующие в толстой кишке. Ко второй группе можно отнести мезакол, салофальк, ровазу. Высвобождение этих препаратов зависит от рН среды, а их действие локализуется в терминальном отделе подвздошной кишки и в толстой кишке. К третьей группе относится препарат пентаса, который высвобождается медленно и действует на протяжении всего кишечника.
Механизм действия 5-АСК основывается на противовоспалительном эффекте, который реализуется через ингибирование образования простагландинов, снижение синтеза цитокинов IL-1, IL-2, IL-6, фактора некроза опухолей, торможение липооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты, снижение продукции свободных радикалов [13, 14, 15].
Показания к применению препаратов 5-АСК.
В нашей стране из препаратов 5-АСК наиболее часто используются сульфасалазин, салофальк и пентаса. Как отмечалось ранее, сульфасалазин применяется в терапии НЯК уже на протяжении 60 лет. Расщепление сульфасалазина на месалазин и сульфапиридин зависит от состава кишечной флоры и происходит только в толстой кишке [16]. При локализации воспаления в слепой кишке и восходящих отделах толстой кишки (у детей раннего возраста) эффективность сульфасалазина значительно снижается.
Салофальк — действующим веществом у данного препарата является месалазин. Препарат представляет собой таблетки, покрытые оболочкой, устойчивой к действию желудочного сока. Его особенностью является отсутствие сульфокомпонента, что снижает количество побочных эффектов. Активация салофалька происходит при изменении кислотности среды (свыше 6). Место действия салофалька — преимущественно терминальный отдел подвздошной кишки и толстая кишка [17].
На российском рынке препарат пентаса появился относительно недавно. Действующее вещество — также месалазин, заключенный в микрогранулы, устойчивые к кислой среде желудка. Пентаса высвобождается медленно, постепенно, по ходу кишечника, начиная с двенадцатиперстной кишки. При этом изменения уровня внутрипросветного рН и ускорение транзита при диарее не влияют на скорость высвобождения препарата. Благодаря этим особенностям пентаса обеспечивает высокую терапевтическую концентрацию на протяжении всей тонкой и толстой кишок [18, 19].
При лечении неспецифического язвенного колита дозы препаратов 5-АСК подбираются индивидуально. Обычно доза сульфасалазина составляет 50–60 мг/кг/сут; максимальная суточная доза, при которой не отмечается развитие побочных эффектов, — до 6 г/сут [20]. Дозировка месалазина составляет от 20 до 50 мг/кг/сут, максимальная суточная доза — 4 г/сут. В данных дозировках препарат может применяться от одного до трех месяцев [21]. Салофальк и пентаса используются при местной терапии в свечах и микроклизмах: свечи — 250–500 мг один-два раза в сут, микроклизмы — 2–4 мг один раз в сут. Местная терапия проводится в течение 14–28 дней, при необходимости возможно назначение повторных курсов местной терапии. Поддерживающие дозы 5-АСК при неспецифическом язвенном колите составляют половину от терапевтической дозы: сульфасалазин — 20 мг/кг/сут, месалазин — 10 мг/кг/сут. Поддерживающую терапию назначают длительно, от шести месяцев до двух лет, при отсутствии активного воспалительного процесса [22].
Побочные эффекты при использовании месалазина встречаются достаточно редко (1–3%) [23]. При этом отмечаются боли в животе, диарея, метеоризм, тошнота, рвота, панкреатит. Встречаются аллергические реакции в виде кожного зуда, аллергической сыпи. Бронхоспазм, перикардит, миокардит, интерстициальный нефрит отмечаются крайне редко, их частота, по данным литературы, составляет 0,1-0,5% [24]. Для предупреждения побочных эффектов не рекомендуется превышать максимально допустимые терапевтические дозы препаратов, следует контролировать состояние периферической крови (общий анализ крови один раз в две недели). Также необходимы повторные биохимические анализы крови, включающие определение уровня общего белка, белковых фракций, мочевины, креатинина, трансаминаз, щелочной фосфатазы, электролитов, сывороточного железа.
Помимо препаратов 5-АСК в терапии неспецифического язвенного колита применяются кортикостероиды. Наиболее часто используются преднизолон, метилпреднизолон, гидрокортизон. Механизм действия кортикостероидов основывается на противовоспалительном эффекте, снижении образования простогландинов, ингибировании образования и действия цитокинов IL-1, IL-2, IL-3, фактора некроза опухолей и стабилизации лизосомальных мембран [25]. Показаниями к применению кортикостероидов при неспецифическом язвенном колите являются отсутствие эффекта от терапии месалазином при легкой степени активности НЯК (в сочетании с месалазином), первичная терапия при средней и высокой степени активности НЯК. Лечение кортикостероидами часто осложняется из-за множественных побочных эффектов, среди которых наиболее распространенными являются подавление гипоталамо-гипофизарной системы, синдром Кушинга, артериальная гипертензия, остеопороз, пептические язвы, электролитные нарушения, стероидный диабет [26]. Побочные эффекты носят дозозависимый характер и нарастают при увеличении длительности гормональной терапии. Для их профилактики необходим контроль состояния периферической крови, биохимических показателей, электролитного состояния крови.
Дозы глюкокортикоидов при лечении неспецифического язвенного колита для перорального и/или парентерального приема составляют: при назначении преднизолона — 1–2 мг/кг/сут, метилпреднизолона — 25–30 мг/сут. Для местной терапии возможно использование преднизолона в свечах 20-40 мг 1 раз в сутки и/или в микроклизмах 20 мг на 60-100 мл жидкости 1 раз в сутки. Гидрокортизон обычно применяется только при местной терапии в микроклизмах 100 мг на 60–100 мл воды 1 раз в сутки. Длительность терапии при пероральном приеме составляет 2-3 недели, затем необходимо постепенное снижение дозировки препаратов по 10 мг в неделю до уровня 0,75 мг/кг/сутки. В дальнейшем снижение проводится по 5 мг в неделю вплоть до полной отмены препарата. При этом доза 5-АСК не должна быть ниже 1/2 терапевтической дозы [27].
Гормональная терапия может привести к развитию гормональной зависимости, при которой положительный эффект или отсутствует, или сменяется реактивацией воспалительного процесса на фоне снижения дозы или отмены кортикостероидной терапии [28]. Выделяют две формы гормональной зависимости неспецифического язвенного колита (по отношению к стероидам): гормонорезистентную форму, которая является первичной, и гормонозависимую, которая часто оказывается вторичной. При этом чувствительность к препаратам 5-АСК может сохраняться или отсутствовать [29]. Для преодоления гормональной зависимости применяют повышенные дозы глюкокортикоидов, пульс-терапию, при неэффективности этих мер показана иммуносупрессивная терапия [19].
К иммуносупрессорам, применяемым в терапии неспецифического язвенного колита, относятся азатиоприн, 6-меркаптопурин, метотрексат, циклоспорин. Механизм действия этих препаратов различен. Азатиоприн и 6-меркаптопурин воздействуют на естественные киллеры [30], метотрексат нарушает синтез РНК и ДНК клеток [31], циклоспорин угнетает продукцию цитотоксических лимфоцитов и ингибирует интерлейкины IL-2, а также их рецепторы [32].
Показаниями к применению иммунодепрессантов при неспецифическом язвенном колите являются гормонорезистентные и гормонозависимые формы.
Дозы иммунодепрессантов при лечении неспецифического язвенного колита, по данным разных авторов, сильно различаются. Обычно азатиоприн назначается по 1-2 мг/кг/сутки, 6-меркаптопурин — в дозе 1,5 мг/кг/сутки. Режим дозирования устанавливается индивидуально. Эффект от терапии этими препаратами отмечается через 3 месяца. Метотрексат применяется по 2,5 мг/сутки, терапевтический эффект от применения метотрексата наступает гораздо раньше, чем у азатиоприна: через 3-4 недели. Циклоспорин обычно применяется коротким курсом для прерывания активности процесса с последующим переходом на иммунодепрессанты пролонгированного действия [33].
Токсические эффекты, возникающие при использовании антидепрессантов, очень разнообразны. К ним относятся анорексия, тошнота, рвота, угнетение кроветворения, кожная сыпь, артралгии, миалгии, панкреатит, токсический гепатит, синдром холестаза, оппортунистические инфекции, лимфоаденопатия, артериальная гипертензия, токсическое поражение почек, парастезии, тремор. Тяжесть проявления побочных эффектов иммуносупрессоров ограничивает их применение в лечении неспецифического язвенного колита [34]. Для предупреждения возникновения побочных эффектов необходимо контролировать функции кроветворения, печени, почек. Общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, включающий в себя определение уровня общего белка, белковых фракций, печеночных ферментов, щелочной фосфатазы, мочевины, креатинина, глюкозы, белков острой фазы, — все эти исследования необходимо проводить один раз в неделю.
Симптоматическая терапия при неспецифическом язвенном колите показана при любой степени активности воспалительного процесса. В каждом особом случае она подбирается индивидуально. Ферментные препараты (креон, мезим-форте) часто назначаются при наличии синдрома мальабсорбции и для разгрузки поджелудочной железы. Желчегонные препараты и гепатопротекторы применяются при наличии у больного синдрома холестаза и токсического гепатита. Для коррекции витаминной, метаболитной недостаточности и железодефицитной анемии применяются поливитамины, препараты железа (для парентерального введения), метаболитный комплекс. В комплекс лечебных воздействий желательно включать фитотерапию (калган, ромашку, кровохлебку, солодку). Антибактериальная терапия назначается при наличии вторичных инфекций, септических осложнений, перианальных воспалений. Применяются антибиотики, нитрофурановые препараты, метронидазол (трихопол) [27].
Схема терапии неспецифического язвенного колита, разработанная Европейской ассоциацией детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутриологов (ESPGHAN) и применяемая в отделении гастроэнтерологии и гепатологии НЦЗД РАМН, основывается на различных степенях активности и локализации воспалительного процесса. При изолированных проктитах основным методом лечения является местная терапия в виде свечей и/или микроклизм. При легкой степени активности можно ограничиться применением только препаратов месалазина (салофалька, пентасы). Изменение кишечной флоры делает неэффективным лечение сульфасалазином в свечах. Схема терапии неспецифического язвенного колита при проктитах представлена в таблице 3.
При проктосигмоидитах средней и высокой степени активности помимо местной терапии показан пероральный прием месалазина или преднизолона в возрастных дозировках. Схема терапии проктосигмоидита приводится в табл. 4.
Панколит, или тотальное поражение кишечника, обычно имеет среднюю или высокую степень активности. При лечении панколита применяются месалазин или сульфасалазин перорально и преднизолон в больших дозах перорально или парентерально, при наличии поражения прямой кишки показана местная терапия (см. таблицы 3 и 4). Схема терапии панколита при неспецифическом язвенном колите представлена в таблице 5 Дозы препаратов 5-АСК даны для детей старше 12 лет. Для детей младше 12 лет дозировка препаратов рассчитывается исходя из массы тела: сульфасалазин — 60 мг/кг/сутки, месалазин — 30–40 мг/кг/сутки.
Тактика наблюдения детей с неспецифическим язвенным колитом в активной стадии включает проведение контрольных анализов крови с определением уровня гемоглобина, СОЭ, лейкоцитов, общего белка и белковых фракций 1 раз в неделю в активную стадию и 1 раз в месяц при ремиссии. Колоноскопия и морфологическое исследование проводятся через 3 месяца от назначения терапии при обострении заболевания, 1 раз в 2-3 года — при ремиссии, 1 раз в год — при анамнезе заболевания более 8-10 лет. Дети с воспалительными заболеваниями кишечника нуждаются в длительном врачебном наблюдении. При наличии ремиссии весной и осенью показаны профилактические курсы препаратов 5-АСК в поддерживающих дозах в течение 3 месяцев [7].
Таким образом, лечение неспецифического язвенного колита основывается на определении локализации воспалительного процесса и степени его активности. При легкой степени активности показано назначение препаратов месалазина, средняя и высокая степени активности требуют назначения кортикостероидной терапии. При отсутствии эффекта от терапии препаратами 5-АСК и стероидами и развитии гормональной зависимости применяется иммуносупрессивная терапия. При неэффективности медикаментозной терапии показано хирургическое лечение.
Литература
Е. Г. Цимбалова, кандидат медицинских наук
А. С. Потапов
П. Л. Щербаков, доктор медицинских наук
НЦЗД РАМН, Москва
