Постинсультная спастичность
В России более миллиона больных, перенесших инсульт. Более чем у половины из них остаются после него двигательные нарушения, которые существенно снижают качество жизни и способствуют стойкой инвалидности (инвалидизации) пациентов [1]: чаще всего это гемип
В России более миллиона больных, перенесших инсульт. Более чем у половины из них остаются после него двигательные нарушения, которые существенно снижают качество жизни и способствуют стойкой инвалидности (инвалидизации) пациентов [1]: чаще всего это гемипарез или монопарез конечности с повышением мышечного тонуса по типу спастичности [1, 2, 9, 20].
Патогенез постинсультной спастичности
Спастичность выявляется при исследовании пассивных движений в паретичной конечности как повышенное сопротивление (сокращение) мышцы при ее быстром растяжении. Развитие спастичности при центральном парезе конечности связывается со снижением тормозных влияний на спинальные мотонейроны и интернейроны, что приводит к увеличению числа импульсов, достигающих альфа-мотонейронов в ответ на растяжение мышцы. Снижение тормозных влияний на спинальные мотонейроны и интернейроны объясняется комбинированным поражением пирамидных и экстрапирамидных путей внутри головного мозга вследствие инсульта, при этом важную роль в развитии спастичности отводят повреждению кортико-ретикуло-спинального тракта [2, 16, 20].
В экспериментальных исследованиях показано, что изолированное поражение пирамидного пути не вызывает спастичности, а приводит лишь к парезу в дистальных отделах конечностей, особенно утрате тонких движений руки. В случаях поражения головного мозга при инсульте обычно возникает поражение не только пирамидного пути, но и других двигательных путей, таких как кортико-ретикуло-спинальный тракт, что и сопровождается спастичностью. Поэтому постинсультная спастичность рассматривается как комбинированное поражение пирамидных и экстрапирамидных структур внутри головного мозга [2, 16, 20]. Экстрапирамидная система внутри головного мозга может быть повреждена вследствие поражения самих базальных ганглиев или приходящих либо исходящих от них путей.
В развитии церебральной спастичности при поражении головного мозга большую роль играет ослабление тормозных влияний преимущественно на альфа-мотонейроны, обеспечивающих движение антигравитационных мышц; это объясняет появление характерных проявлений постинсультного спастического гемипареза: приведение плеча, сгибание руки в локтевом и лучезапястном суставах, приведение бедра, разгибание колена и подошвенное сгибание в голеностопном суставе [2, 16, 20].
У больных инсультом спастичность обычно нарастает в паретичных конечностях в течение нескольких недель и месяцев, сравнительно редко (чаще всего при восстановлении двигательных функций) наблюдается спонтанное уменьшение спастичности. Во многих случаях у больных инсультом спастичность ухудшает двигательные функции, способствует развитию контрактуры и деформации конечности, затрудняет уход за обездвиженным больным и иногда сопровождается болезненными мышечными спазмами [2, 5, 9, 11, 20].
Если постинсультный парез сохраняется в течение длительного времени (несколько месяцев и более), то могут возникнуть структурные изменения сегментарного аппарата спинного мозга (укорочение дендритов альфа-мотонейронов и коллатеральный спрутинг афферентных волокон, входящих в состав задних корешков), которые способствуют прогрессированию спастичности [16]. Также развиваются вторичные изменения в паретичных мышцах, сухожилиях и суставах, которые усиливают двигательные расстройства и сопротивление, возникающее в мышце при ее растяжении, что необходимо учитывать при оценке мышечного тонуса в паретичных или парализованных конечностях [16, 20].
Восстановление утраченных двигательных функций максимально в течение двух-трех месяцев с момента инсульта, в дальнейшем темпы восстановления снижаются значительно. Через год после развития инсульта маловероятно уменьшение степени пареза, однако возможно улучшение двигательных функций и уменьшение инвалидности путем тренировки равновесия и ходьбы, использования специальных приспособлений для передвижения и снижения спастичности в паретичных конечностях [1, 2, 9, 11, 20].
Лечение постинсультной спастичности
Лечение постинсультной спастичности направлено на улучшение функциональных возможностей паретичных конечностей, ходьбы, самообслуживания больных. К сожалению, в части случаев возможности лечения спастичности ограничиваются только уменьшением боли и дискомфорта, связанного с высоким мышечным тонусом, облегчением ухода за парализованным пациентом или устранением имеющегося косметического дефекта, вызванного высоким мышечным тонусом [2, 11, 20].
Один из наиболее важных вопросов, который приходится решать при ведении больного с постинсультной спастичностью, сводится к следующему: ухудшает или нет спастичность функциональные возможности больного? В целом, функциональные возможности конечности у больного с постинсультным парезом конечности хуже при наличии выраженной спастичности, чем при ее легкой степени. Вместе с тем у части больных при выраженной степени пареза спастичность в мышцах ноги может облегчать стояние и ходьбу, а ее снижение может привести к ухудшению двигательной функции и даже к падениям [2, 11, 16, 20]. Перед лечением постинсультной спастичности необходимо определить возможности лечения у конкретного больного (улучшение двигательных функций, уменьшение болезненных спазмов, облегчение ухода за пациентом и др.) и обсудить их с пациентом и/или его родственниками. Возможности лечения во многом определяются сроками с момента заболевания и степенью пареза, наличием когнитивных расстройств [2, 11, 16, 20]. Чем меньше сроки с момента развития инсульта, вызвавшего спастический парез, тем более вероятно улучшение от лечения спастичности, потому что оно может привести к существенному улучшению двигательных функций, предотвратив формирование контрактур и повысив эффективность реабилитации в период максимальной пластичности центральной нервной системы. При длительном сроке заболевания менее вероятно существенное улучшение двигательных функций, однако можно значительно облегчить уход за больным и снять дискомфорт, вызванный спастичностью. Чем меньше степень пареза в конечности, тем более вероятно, что лечение спастичности улучшит двигательные функции [16, 20].
Лечебная гимнастика представляет наиболее эффективное направление ведения больного с постинсультным спастическим гемипарезом, она направлена на тренировку движений в паретичных конечностях и предотвращение контрактур [1, 2, 16, 20]. Однако больным, имеющим выраженную спастичность в сгибателях верхних конечностей, не следует рекомендовать интенсивные упражнения, которые могут значительно усилить мышечный тонус (например, сжимание резинового кольца или мяча, использование эспандера для развития сгибательных движений в локтевом суставе).
В качестве методов физиотерапии используются лечение положением, обучение пациентов стоянию, сидению, ходьбе (с помощью дополнительных средств и самостоятельно), бинтование конечности, применение ортопедических аппаратов, тепловые воздействия на спастичные мышцы, а также электрическая стимуляция определенных мышечных групп (например, разгибателей пальцев кисти или передней большеберцовой мышцы [4]).
Массаж мышц паретичных конечностей, имеющих высокий мышечный тонус, возможен только в виде легкого поглаживания. Напротив, в мышцах-антагонистах можно использовать растирание и неглубокое разминание в более быстром темпе.
Иглорефлексотерапия относительно часто используется в нашей стране в комплексной терапии больных, имеющих постинсультный спастический гемипарез, однако контролируемые исследования, проведенные за рубежом, не показывают существенной эффективности этого метода лечения [8].
У больных, перенесших инсульт и имеющих локальную спастичность в паретичных мышцах, можно использовать ботулинический токсин типа А или ботулотоксин (Ботокс, Диспорт). Использование ботулинического токсина показано, если у больного, перенесшего инсульт, имеется мышца с повышенным тонусом без контрактуры, а также отмечаются боль, мышечные спазмы, снижение объема движений и нарушение двигательной функции, связанные со спастичностью этой мышцы [2–4, 17, 20]. Действие ботулинического токсина при внутримышечном введении вызвано блокированием нервно-мышечной передачи, обусловленным подавлением высвобождения нейромедиатора ацетилхолина в синаптическую щель.
Клинический эффект после инъекции ботулинического токсина отмечается спустя несколько дней и сохраняется в течение 2–6 месяцев, после чего может потребоваться повторная инъекция. Лучшие результаты отмечаются при использовании ботулинического токсина в ранние сроки (до года) с момента заболевания и легкой степени пареза конечности. Применение ботулинического токсина может быть особенно эффективно в тех случаях, когда имеется эквино-варусная деформация стопы, вызванная спастичностью задней группы мышц голени, или высокий тонус мышц-сгибателей запястья и пальцев, ухудшающий двигательную функцию паретичной руки [20]. В контролированных исследованиях доказана эффективность Диспорта при лечении постинсультной спастичности в руке [3].
В качестве побочных эффектов от использования ботулотоксина могут быть кожные изменения и боли в месте инъекции. Они обычно самостоятельно регрессируют в течение нескольких дней после инъекции. Возможна значительная слабость мышцы, в которую введен ботулотоксин, а также слабость в мышцах, расположенных близко к месту инъекции, локальная вегетативная дисфункция. Однако мышечная слабость обычно компенсируется деятельностью агонистов и не приводит к ослаблению двигательной функции. Ограничение широкого применения ботулинического токсина в клинической практике во многом вызвано его высокой стоимостью.
Хирургические операции для уменьшения постинсультной спастичности используются редко, они возможны на четырех уровнях — на головном мозге (электрокоагуляция бледного шара, вентролатерального ядра таламуса или мозжечка), спинном мозге (селективная задняя ризотомия), периферических нервах (рассечение периферических нервов) и мышцах или их сухожилиях [2, 16, 20].
С помощью специальной помпы интратекально при постинсультной спастичности может использоваться баклофен [10, 13, 19]. Использование баклофеновой помпы в сочетании с лечебной гимнастикой, физиотерапией улучшает скорость и качество ходьбы больных с постинсультной спастичностью, способных к самостоятельному передвижению [10]. Имеющийся 15-летний клинический опыт применения баклофена интратекально у больных, перенесших инсульт, свидетельствует о высокой эффективности этого метода в уменьшении не только степени спастичности, но и болевых синдромов и дистонических расстройств [19]. Отмечено положительное влияние баклофеновой помпы на качество жизни больных, перенесших инсульт [13]. Широкое применение этого метода терапии в клинической практике ограничивает его высокая стоимость.
Лечение пероральными антиспастическими средствами
В клинической практике для лечения постинсультной спастичности наиболее часто используются пероральные антиспастические лекарственные средства [5, 11, 12, 16]. Применяемые внутрь антиспастические средства, уменьшая мышечный тонус, могут улучшить двигательные функции, облегчить уход за обездвиженным пациентом, снять болезненные мышечные спазмы, усилить действие лечебной физкультуры и вследствие этого предупредить развитие контрактур. При легкой степени спастичности применение миорелаксантов может привести к значительному положительному эффекту, однако при выраженной спастичности могут потребоваться большие дозы миорелаксантов, применение которых нередко вызывает нежелательные побочные эффекты [2, 5, 11, 20]. Лечение миорелаксантами начинают с минимальной дозы, затем ее медленно повышают для достижения эффекта. Антиспастические средства обычно не комбинируют. В нашей стране для лечения постинсультной спастичности наиболее часто используют баклофен (Баклосан), тизанидин (Сирдалуд) и толперизон (Мидокалм).
Баклофен (Баклосан) оказывает антиспастическое действие преимущественно на спинальном уровне. Препарат представляет аналог гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК); он связывается с пресинаптическими ГАМК-рецепторами, приводя к уменьшению выделения возбуждающих аминокислот (глутамата, аспартата) и подавлению моно- и полисинаптической активности на спинальном уровне, что и вызывает снижение спастичности. Препарат оказывает также умеренное центральное анальгезирующее действие. Баклофен используется при спинальной (спинальная травма, рассеянный склероз) и церебральной спастичности различного генеза [5, 11, 16]. Начальная доза составляет 5–15 мг/сут (в один или три приема), затем дозу увеличивают на 5 мг каждый день до получения желаемого эффекта; препарат принимают во время еды. Максимальная доза баклофена для взрослых составляет 60–75 мг/сут. Побочные эффекты чаще проявляются сонливостью, головокружением в начале лечения, хотя в дальнейшем могут ослабевать. Иногда возникают тошнота, запор, диарея, артериальная гипотония; требуется осторожность при лечении больных пожилого возраста, перенесших инсульт.
Тизанидин (Сирдалуд) — миорелаксант центрального действия, агонист альфа-2-адренергических рецепторов. Препарат снижает спастичность вследствие подавления полисинаптических рефлексов на уровне спинного мозга, что может быть вызвано угнетением высвобождения возбуждающих аминокислот и активацией глицина, снижающего возбудимость интернейронов спинного мозга. Тизанидин (Сирдалуд) обладает также умеренным центральным анальгезирующим действием. Препарат эффективен при церебральной и спинальной спастичности, а также при болезненных мышечных спазмах [5, 11, 12, 15, 16, 20]. Начальная доза препарата составляет 2–6 мг/сут в один или три приема, средняя терапевтическая доза — 12–24 мг/сут, максимальная доза — 36 мг/сут. В качестве побочных эффектов могут возникать сонливость, сухость во рту, головокружение и незначительное снижение артериального давления, что ограничивает использование препарата при постинсультной спастичности [15].
Толперизон (Мидокалм) — мышечный релаксант центрального действия, который близок к лидокаину по химической структуре и стабилизирует мембраны нервных клеток. Толперизон снижает активность спинальных нейронов, участвующих в формировании спастичности, путем ограничения потока натрия через мембрану нервных клеток. Наиболее часто используется по 300–450 мг/сут в два или три приема. Около 40 лет толперизон успешно применялся при лечении спастичности различного генеза, были проведены небольшие исследования, показавшие его эффективность при церебральной спастичности [7, 14].
Недавно было проведено плацебо-контролируемое исследование [18], в котором показана эффективность, безопасность и хорошая переносимость толперизона у больных, перенесших инсульт и имеющих спастичность в паретичных конечностях. В многоцентровое исследование (два центра в Германии и один центр в Болгарии) было включено 120 больных (43 мужчины и 77 женщин) в возрасте от 20 до 78 лет (средний возраст — 63 года) с постинсультной спастичностью. Больные перенесли инсульт в сроки от 3 месяцев до 30 лет (в среднем 3,3 года с момента инсульта) и имели спастичность, выраженность которой достигала 2 баллов и более по шкале Эшуорта в одной или нескольких мышечных группах. У большинства (111 из 120) больных наблюдался гемипарез со спастичностью в верхней и нижней конечности, средняя степень спастичности составила 3 балла по шкале Эшуорта. По основным клиническим характеристикам группа больных, которые принимали толперизон, не отличалась от группы плацебо. В течение четырех недель больные получали толперизон или плацебо, доза которых подбиралась врачом для получения максимального эффекта и могла достигать от 300 до 900 мг толперизона. Далее больные продолжали принимать толперизон или плацебо в течение еще двух месяцев (восьми недель).
Главной целью исследования было изучение влияния толперизона на выраженность спастичности по шкале Эшуорта через 4 недели лечения (в сравнении с плацебо). Дополнительные цели исследования включали изучение влияния толперизона на ежедневную двигательную активность (по пятибалльной шкале), ходьбу в течение двух минут, максимальное расстояние при ходьбе (при спастичности в нижних конечностях), индекс Бартел, общее впечатление врача и больного о лечении.
Результаты проведенного исследования показали, что толперизон достоверно (р
В. А. Парфенов, доктор медицинских наук, профессор
ММА им. И. М. Сеченова, Москва
Судороги в ногах: что делать? Как лечить?
Что такое судорога?
Судорога — это резкое сокращение мышцы, которую человек не может расслабить. Оно может быть длительным или коротким, но любая судорога сопровождается болью. Ее вызывает большое количество продуктов распада, которые выделяются при сильном сокращении мышцы.
Каковы причины судорог в ногах ночью при варикозе?
Специалисты называют несколько причин. Во-первых, это нарушение кровотока в венах, которое неизбежно при варикозе. Кровь застаивается, давление в венах повышается, и вода выходит в окружающие ткани. Но с водой выходят и микроэлементы, которые нужны для нормального сокращения мышц — калий, кальций и натрий. В результате мышцы начинают сокращаться спонтанно, а это и есть судороги.
Во-вторых, при варикозе кровоток в венах затруднен, а в ночные часы он становится максимально медленным. Мышцы могут начать сокращаться импульсами, чтобы «протолкнуть» кровь по сосудам.
И в-третьих, есть и еще один, чуть более сложный механизм. Дело не только в том, что мышца сокращается, но и в том, что она не расслабляется. За расслабление мышц в организме отвечают специальные молекулы — АТФ. Когда кровь в венах застаивается, выработка АТФ снижается, и механизм, который «расслабляет» мышцу, дает сбой.
Каковы причины судорог в ногах при беременности?
Ожидание малыша — безусловно, счастливое, но одновременно и непростое время. Именно в этот период в результате увеличения веса, гормональной перестройки, снижения активности у многих будущих мам развивается варикоз. Что и становится одной из причин ночных судорог.
Обратите внимание: судороги во время беременности — тревожный симптом. Он может свидетельствовать о недостатке микроэлементов, может быть следствием больших потерь жидкости (например, во время токсикоза), судороги возникают, если растущая матка сдавливает нижнюю полую вену и т.д. Будущая мама должна непременно обратиться к врачу, который точно определит причины судорог.
Как избавиться от ночных судорог в ногах?
Если вы проснулись ночью от внезапной судороги, то первое желание — это растереть больную ногу. К сожалению, это не всегда помогает унять боль. Как же снять ночную судорогу ног?
Лёжа можно сделать следующее: потяните на себя стопу больной ноги, одновременно сжимая и разжимая ладонями икроножную мышцу (ведь обычно сводит именно ее). Это поможет быстро снять приступ. После этого поработайте стопами обеих ног, сделайте круговые движения или попеременно натягивайте их на себя. Это активизирует кровообращение, и боль уйдет.
Некоторые советуют при очень интенсивной судороге попробовать снять ее, уколов ногу булавкой или иголкой. Мы сомневаемся, что она будет у вас под рукой во время ночного сна. А вот несколько раз ущипнуть себя за голень можно, хотя и это может быть затруднительно, если судорога очень сильная
Не хотелось бы столкнуться с ночными болями. Есть ли какая-то профилактика на случай судорог в ногах при варикозном расширении вен?
Профилактике судорог при варикозе помогает:
Можно ли вылечить судороги при варикозе самостоятельно?
Первопричиной судорог при варикозе является застой крови в венах. Избавиться от этого в домашних условиях невозможно: варикоз может вылечить только врач. Именно поэтому, если вас беспокоят судороги в ногах в ночное время, рекомендуем обратиться за консультацией к флебологу.
Лечение болевой формы диабетической полинейропатии
Диабетическая дистальная симметричная сенсорно-моторная полинейропатия (ДПН) — самый частый вариант диабетической нейропатии, который выявляется более чем у 50% больных с сахарным диабетом (СД) 1-го и 2-го типа.
Диабетическая дистальная симметричная сенсорно-моторная полинейропатия (ДПН) — самый частый вариант диабетической нейропатии, который выявляется более чем у 50% больных с сахарным диабетом (СД) 1-го и 2-го типа [1]. ДПН является второй по частоте встречаемости причиной нейропатической боли (НБ). Распространенность ДПН варьирует в зависимости от используемых диагностических критериев. Частота нейропатии, диагностируемой на основании симптомов, составляет около 25%, а при проведении электронейромиографического исследования — 100% у больных СД [2].
Диагноз ДПН основывается на тщательно собранном анамнезе, неврологическом обследовании, электрофизиологическом исследовании. Типичными симптомами являются ощущение «бегания мурашек», жжения, боли в голенях и стопах, ночные судороги мышц. При неврологическом обследовании выявляются ослабление ахилловых рефлексов, нарушение чувствительности по типу «носков» и «перчаток», снижение проприоцептивной чувствительности. При несвоевременно начатом лечении и неэффективности терапии развиваются такие осложнения ДПН, как язвы стоп, которые могут приводить к некрозу, гангрене (диабетическая стопа) и часто к ампутациям. Пациенты с СД нуждаются в ежегодном неврологическом и клиническом обследовании стопы [3].
Общепризнано, что основной причиной развития ДПН является повышенный уровень глюкозы [4]. Соответственно, единственным подтвержденным методом лечения, способным замедлять и даже в некоторой степени обращать прогрессирование ДПН, является хороший контроль уровня гликемии у больных с инсулинзависимым СД. У пациентов с интенсивной терапией СД (3 или более инъекции инсулина в день либо выполнение непрерывной подкожной инфузии инсулина с помощью дозатора инсулина (уровень HbA1c в диапазоне 6,5–7,5)) наблюдалось достоверное снижение риска развития микрососудистых осложнений и нейропатии [5]. Интенсивное лечение сульфонилмочевинами пациентов с инсулинонезависимым типом СД также приводило к снижению частоты и прогрессирования нейропатии [6]. Однако только достижение нормогликемии не способно быстро ликвидировать клинические проявления ДПН. В связи с этим требуется дополнительное патогенетическое и симптоматическое лечение, особенно для купирования болевого синдрома.
К препаратам патогенетического действия относится альфа-липоевая (тиоктовая) кислота (Эспа-липон, Тиоктацид, Тиогамма, Тиолепта). Эти препараты являются золотым стандартом патогенетического лечения ДПН. Альфа-липоевая кислота является мощным липофильным антиоксидантом. Тиоктовая кислота, накапливаясь в нервных волокнах, снижает содержание свободных радикалов; увеличивает эндоневральный кровоток; нормализует содержание NO, регулятора расслабления сосудистой стенки (если его много, как при СД, то он начинает действовать как свободный радикал); улучшает эндотелиальную функцию; снижает уровень общего холестерина, увеличивает уровень антиатерогенной фракции липопротеинов высокой плотности. В ряде исследований показано, что применение альфа-липоевой кислоты в дозе 600 мг/день в/в или перорально в течение от трех недель до шести месяцев уменьшает в клинически значимой степени главные симптомы ДПН, включая боль, парестезии и онемение [7, 8]. Оптимальным считается назначение в начале лечения внутривенного капельного введения альфа-липоевой кислоты (600 мг на 200 мл физиологического раствора) в течение 3 недель (15 капельниц) с последующим приемом 600 мг препарата в виде таблеток (один раз в день за 30–40 минут до еды) в течение 1–2 месяцев.
К препаратам, которые улучшают метаболизм пораженных нервных структур, традиционно относятся витамины группы B, что обусловлено их нейротропными свойствами. Витамин B1 участвует в синтезе ацетилхолина, а В6 — в синтезе нейромедиаторов, передаче возбуждения. Витамин В12 улучшает трофику периферических нервов. Показана высокая эффективность препарата Мильгамма драже в комплексном лечении ДПН. В его состав входят 100 мг бенфотиамина и 100 мг пиридоксина. Препарат назначается по одному драже 2–3 раза в сутки в течение 3–5 недель. Важно, что Мильгамма содержит бенфотиамин, липидорастворимость которого является причиной достижения высокой концентрации тиамина в крови и тканях.
Данные об эффективности и профиле безопасности позволяют рассматривать альфа-липоевую кислоту и бенфотиамин как препараты первой линии патогенетически ориентированной терапии диабетической полинейропатии [9].
В двух мультицентровых плацебо-контролируемых исследованиях 1335 пациентов с ДПН показано, что прием ацетил-L-карнитина в дозе 1000 мг 3 раза в день в течение 6 и 12 месяцев значительно уменьшал симптоматику ДПН [10].
Направление патогенетической терапии является чрезвычайно важным и во многом предопределяет прогноз. Однако лечение проводится длительными курсами и не всегда сопровождается быстрым очевидным клиническим улучшением. В то же время даже при негрубой ДПН может иметь место выраженный болевой синдром, приводя к нарушениям сна, депрессии, тревоге и социальной дезадаптации. Именно поэтому параллельно с патогенетической терапией чрезвычайно важно проводить своевременную симптоматическую терапию НБ.
Хочется сразу подчеркнуть, что простые анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты в лечении болей при ДПН не рекомендуются из-за их неэффективности [11]. К сожалению, в мире более 60% больных с НБ по-прежнему получают эти препараты, что недопустимо и чрезвычайно опасно при длительном применении (осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), печени и крови). Основными группами препаратов для лечения НБ при ДПН являются: антидепрессанты, антиконвульсанты, опиоиды, антиаритмические средства, средства местного действия.
Трициклические антидепрессанты (ТЦА) стали одними из первых препаратов, которые продемонстрировали свою эффективность в лечении пациентов с НБ [12]. Тем не менее в России зарегистрирован только один ТЦА — амитриптилин, который используется для лечения НБ (постгерпетическая невралгия, ДПН). Считается, что обезболивающее действие ТЦА связано с ингибированием ими обратного захвата серотонина и норадреналина, следствием чего является усиление нисходящей активности норадренергических и серотонинергических систем, оказывающих тормозящее влияние на проведение болевых импульсов по ноцицептивным путям в ЦНС.
Помимо блокирования обратного захвата серотонина и норадреналина ТЦА блокируют альфа1-адренергические, Н1-гистаминовые, М-холинергические рецепторы, что обусловливает целый ряд противопоказаний и побочных эффектов, ограничивающих их применение. Среди побочных эффектов наблюдаются нарушение зрения, сухость во рту, синусовая тахикардия, запор, задержка мочи, спутанность сознания и/или нарушение памяти (антихолинергические эффекты); седативный эффект, сонливость, увеличение веса (Н1-гистаминовые эффекты); ортостатическая гипотензия, головокружение, тахикардия (альфа1-адренергические эффекты) [13]. ТЦА противопоказаны больным с острым и подострым инфарктом миокарда, с нарушением внутрижелудочковой проводимости, с закрытоугольной глаукомой, принимающими ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО). Эти препараты следует применять с осторожностью пациентам с ишемической болезнью сердца (ИБС), аритмией, артериальной гипертонией, после инсульта, а также с задержкой мочи или вегетативной недостаточностью. Данное обстоятельство существенно ограничивает применение ТЦА в общемедицинской практике.
Эффективность применения ТЦА (амитриптилин, дезипрамин, кломипрамин, имипрамин) при лечении болевой формы ДПН показана в ряде рандомизированных плацебо-контролируемых исследований [14]. Наиболее распространенными препаратами этой группы, применяемыми для лечения болевых полинейропатий, являются амитриптилин и имипрамин [15]. Наиболее широко используется амитриптилин. Начальная доза препарата составляет 10–12,5 мг на ночь, затем дозу постепенно увеличивают на 10–25 мг каждые 7 дней до достижения эффекта (максимально до 150 мг/сут). Суточную дозу принимают однократно на ночь или дробят на 2–3 приема. При сопутствующей депрессии обычно требуется назначение более высоких доз препарата. При непереносимости амитриптилина возможно назначение других ТЦА, например имипрамина или кломипрамина. Пробное лечение антидепрессантами должно продолжаться как минимум 6–8 недель, при этом максимально переносимую дозу пациент должен принимать не менее 1–2 недель. Хотя амитриптилин эффективен примерно у 70% больных с НБ, выраженные побочные эффекты ограничивают его применение. Перед назначением любого ТЦА обязательно предварительное проведение ЭКГ, особенно у лиц старше 40 лет.
При плохой переносимости ТЦА возможно применение тетрациклических антидепрессантов (например, мапротилина, 25–100 мг/сут) или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) (венлафаксина, 150–225 мг/сут, или дулоксетина, 60–120 мг/сут) [16]. Эффективность венлафаксина неоднократно доказана в ходе исследований, включавших пациентов с ДПН [17, 18], при этом у него отсутствуют постсинаптические эффекты, свойственные для ТЦА (действие на М-холинорецепторы, альфа-адренергические и гистаминовые рецепторы). Это делает препарат более безопасным, чем ТЦА. Наступление противоболевого эффекта отмечено уже на второй неделе терапии [19].
Таким образом, венлафаксин является эффективным, безопасным, хорошо переносимым лекарственным средством при лечении ДПН. В трех мультицентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях длительностью от 12 до 13 недель показана эффективность применения дулоксетина в дозе от 60 до 120 мг/сут у больных с болевой ДПН. В результате исследований обнаружено 50% снижение интенсивности боли при лечении дулоксетином (вне зависимости от применяемой дозы) у 41% больных, по сравнению с 24% пациентов, принимавших плацебо [20].
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) (флуоксетин, пароксетин, сертралин, циталопрам, эсциталопрам) вызывают меньше побочных действий, но оказывают менее отчетливый противоболевой эффект, что, возможно, объясняется отсутствием прямого влияния на норадренергическую передачу. Они показаны, главным образом, в тех случаях, когда боль связана с депрессией, а больной плохо переносит другие антидепрессанты [16].
Поскольку НБ часто сопровождается депрессией, актуальным является выбор препарата, эффективно воздействующего на это психопатологическое состояние и обладающего хорошим профилем безопасности. Одним из таких препаратов является пипофезин (Азафен) [21]. Механизм антидепрессивного действия основан на неизбирательном ингибировании обратного захвата серотонина и норадреналина, что приводит к увеличению их концентрации в ЦНС. Препарат не обладает кардиотоксическими свойствами. В связи с отсутствием холинолитического действия Азафен можно назначать больным глаукомой и другими заболеваниями, при которых противопоказано применение препаратов, обладающих холинолитической активностью, в том числе имипрамина и амитриптилина. Отсутствие выраженных побочных явлений позволяет назначать препарат больным с соматическими заболеваниями и лицам пожилого возраста, прежде всего, в амбулаторной практике.
Среди антиконвульсантов, применяемых при лечении болевой ДПН, наиболее эффективными являются габапентин (Нейронтин) и прегабалин (Лирика) [22, 23]. Механизм действия габапентина и прегабалина, по-видимому, основан на способности связываться с альфа-2-дельта-субъединицами потенциалзависимых кальциевых каналов периферических сенсорных нейронов. Это приводит к снижению входа кальция в пресинаптический нейрон, в результате чего уменьшается высвобождение главных медиаторов боли (глутамата, норадреналина и субстанции Р) перевозбужденными нейронами, что сопровождается редукцией болевого синдрома. Оба препарата обладают хорошей переносимостью и высокой эффективностью, наблюдаемой уже на 1-й неделе лечения. Наиболее частыми побочными эффектами являются головокружение и сонливость. Начальная доза габапентина — 100–300 мг на ночь. Затем суточную дозу постепенно увеличивают каждые 3–5 дней на 100–300 мг, переходя на трехкратный прием.
Средняя эффективная доза составляет 1800 мг/сут (600 мг 3 раза в день), максимальная — 3600 мг/сут. На титрование дозы габапентина может уйти от 2 до 8 недель. Прежде чем делать вывод о неэффективности препарата, его максимально переносимую дозу следует принимать 1–2 недели. По показателям эффективности и безопасности прегабалин примерно соответствует габапентину, но в отличие от габапентина обладает линейной фармакокинетикой, что обеспечивает предсказуемость изменений концентрации препарата в плазме крови при изменении дозы. Диапазон суточных доз преагабалина — 150–600 мг/сут в 2 приема.
При лечении болевой ДПН стартовая доза может составлять 150 мг/сут. В зависимости от эффекта и переносимости дозу можно увеличить до 300 мг/сут через 3–7 дней. При необходимости можно увеличить дозу до максимальной (600 мг/сут) через 7-дневный интервал. В соответствии с опытом применения препарата, при необходимости прекращения приема рекомендуется постепенно снижать дозу в течение недели. Прегабалин быстрее всасывается в кровь и обладает более высокой биодоступностью (90%) по сравнению с габапентином (33–66%). Вследствие этого препарат эффективен в меньших дозах и обладает меньшей частотой и выраженностью побочных эффектов, в особенности седации [22, 23].
Использование опиоидов для лечения болевых синдромов возможно только при отсутствии эффекта от других препаратов. Среди опиоидов наиболее эффективными при лечении болевой ДПН оказались оксикодон в дозе 37–60 мг/сут [24] и трамадол (препарат, обладающий низкой аффинностью к опиоидным μ-рецепторам и одновременно являющийся ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина). Лечение трамадолом начинают с дозы 50 мг на ночь (или 25 мг 2 раза в день), спустя 5–7 дней дозу увеличивают до 100 мг/сут. При необходимости дозу повышают до 100 мг 2–4 раза в день. Пробное лечение трамадолом должно продолжаться не менее 4 недель [25]. Опиоиды ценятся за их болеутоляющие свойства, но препараты этого класса вызывают в организме и чрезвычайно выраженные и опасные побочные эффекты.
Комбинация трамадола с парацетамолом (Залдиар) позволяет снизить дозу трамадола и тем самым риск побочного действия, не жертвуя анальгетическим эффектом [26]. При комбинации двух указанных препаратов, обладающих разным механизмом действия (механизм анальгетического эффекта парацетамола может быть связан с ингибирующим эффектом на центральный синтез простагландинов, возможно, за счет торможения ЦОГ-3), возникает эффект синергизма. Адекватное обезболивание при приеме комплекса препаратов наблюдается в 1,5–3 раза чаще, чем при применении каждого из соединений в соответствующих дозах.
Кроме того, для парацетамола и трамадола характерен взаимодополняющий фармакокинетический профиль, благодаря которому препарат быстро начинает действие — уже через 15–20 минут (за счет парацетамола) и длительное время поддерживает анальгетический эффект (за счет трамадола) [26]. В состав Залдиара входит низкая доза трамадола (в одной таблетке содержится 37,5 мг трамадола и 325 мг парацетамола), поэтому побочные эффекты при его применении возникают реже, чем при применении трамадола. Назначение препарата не требует длительного титрования дозы, лечение может быть начато с дозы 1–2 таблетки в день, в последующем доза может быть повышена до 4 таблеток в сутки.
Пероральный антиаритмический препарат мексилетин также относится к анестетикам. Считается, что мексилетин блокирует натриевые каналы, таким образом стабилизируя мембрану нейронов и блокируя передачу болевых импульсов. Испытания по применению мексилетина при НБ дают противоречивые результаты. В ряде случаев мексилетин значительно уменьшает боль, особенно при его применении в высоких дозах. Однако при этом чаще возникают побочные эффекты, в частности со стороны ЖКТ. Препарат следует применять с осторожностью при наличии в анамнезе сердечной патологии или выявлении нарушений при ЭКГ-исследовании [27].
В ряде исследований было показано, что применение местных анестетиков (кремов, гелей и пластыря (Версатис) с 5-процентным содержанием лидокаина или препаратов на основе экстрактов жгучего перца — капсаицина) было эффективным при лечении болевой формы ДПН [27, 28]. Эффект лидокаина основан на блокировании транспорта ионов натрия через мембрану периферических нейронов, в результате чего происходит стабилизация клеточной мембраны, замедляется распространение потенциала действия, а следовательно, уменьшается боль. Из побочных эффектов может наблюдаться местное раздражение кожи в области нанесения, которое чаще всего незначительно и быстро проходит. Действие препаратов капсаицина основано на истощении запасов субстанции Р в терминалях сенсорных волокон. Жжение, покраснение и зуд в месте нанесения являются наиболее частыми побочными эффектами, часто отмечается усиление боли при первом нанесении препарата.
Тем не менее ни одно лекарственное средство нельзя рассматривать в качестве единственного препарата для лечения боли при ДПН [29]. Нередки случаи, когда применение любого из перечисленных выше средств оказывается недостаточно эффективным и возникает потребность в комбинации препаратов. Поэтому хотя число одновременно принимаемых пациентом лекарственных средств по общему правилу следует стараться ограничивать, но в большинстве случаев НБ при ДПН удается адекватно контролировать лишь с помощью комбинации двух и более препаратов. Нерационально сразу же назначать комбинацию нескольких средств: первоначально следует испробовать один препарат, и лишь убедившись, что в переносимых данным пациентом дозах он оказывает лишь частичный эффект, к нему следует присоединить следующее средство, которое, как правило, обладает иным механизмом действия.
В клинической практике часто комбинируют антидепрессант с антиконвульсантом, антиконвульсант с трамадолом или Залдиаром. Рекомендуется избегать сочетания трамадола (особенно больших доз) с ИМАО, СИОЗС и СИОЗСН, так как подобная комбинация может спровоцировать серотониновый синдром. С осторожностью трамадол следует назначать в комбинации с трициклическими антидепрессантами (учитывая риск серотонинового синдрома) [30].
Нефармакологические методы лечения ДПН включают в себя психотерапию, бальнеотерапию, гипербарическую оксигенацию (1,2–2 атм.), фототерапию, магнитотерапию, электрофорез, диадинамические токи, электростимуляцию паретичных мышц, чрескожную электронейростимуляцию, иглорефлексотерапию. Противопоказанием к их применению является тяжелое состояние больного, обусловленное соматической патологией и/или тяжелая декомпенсация метаболизма. Рядом авторов показана высокая эффективность электростимуляции спинного мозга, используемой для лечения болевой диабетической нейропатии [31]. Как правило, имплантацию стимуляторов производят у пациентов с рефрактерными к фармакотерапии болевыми синдромами.
В заключение следует заметить, что лечение каждого пациента должно быть индивидуальным с учетом клинических особенностей, а также наличия коморбидных заболеваний (тревоги, депрессии, заболеваний внутренних органов и т. д.). При выборе лекарственных препаратов, помимо непосредственного анальгетического эффекта, должны быть учтены другие положительные эффекты выбранного препарата (уменьшение уровней тревоги, депрессии, улучшение сна и настроения), а также его переносимость и возможность развития серьезных осложнений.
Ряд авторов в качестве препаратов первого ряда при лечении болевых форм полинейропатий рекомендуют ТЦА и габапентин или прегабалин. К препаратам второго ряда относят СИОЗСН — венлафаксин и дулоксетин. Они обладают меньшей эффективностью, но более безопасны, имеют меньше противопоказаний по сравнению с ТЦА, и им должно быть отдано предпочтение при лечении больных с сердечно-сосудистыми факторами риска. Препараты третьей линии включают в себя опиоиды. К препаратам с более слабым эффектом относятся капсаицин, мексилетин, окскарбазепин, СИОЗС, топиромат, мемантин, миансерин [32].
Литература
*Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, **МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского, Москва
