Иммуноглобулин человека нормальный — аналоги
раствор для внутримышечного введения (ТАМБОВСКАЯ ОБЛАСТНАЯ СТАНЦИЯ ПЕРЕЛИВАНИЯ КРОВИ, Российская Федерация) ЛС-003125.
Список аналогов
В списке аналогов препарата Иммуноглобулин человека нормальный (раствор для внутримышечного введения, ТАМБОВСКАЯ ОБЛАСТНАЯ СТАНЦИЯ ПЕРЕЛИВАНИЯ КРОВИ, Российская Федерация, ЛС-003125) представлено 25 названий лекарственных средств, содержащих действующее вещество иммуноглобулин человека нормальный.
раствор для инфузий
раствор для инфузий
раствор для инфузий
раствор для инфузий
раствор для инфузий
раствор для инфузий
раствор для внутримышечного введения
раствор для внутримышечного введения
раствор для инфузий
раствор для внутримышечного введения
раствор для внутривенного введения
раствор для внутримышечного введения
раствор для внутримышечного введения
раствор для внутримышечного введения
раствор для внутримышечного введения
раствор для внутримышечного введения
раствор для инфузий
раствор для инфузий
лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения
раствор для инфузий
раствор для инфузий
раствор для инфузий
раствор для инфузий
лиофилизат для приготовления раствора для инфузий
Поделиться этой страницей
Подробнее по теме
Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о лекарственном препарате Иммуноглобулин человека нормальный:
Характеристики препарата
Есть противопоказания, посоветуйтесь с врачом.
Применение человеческого иммуноглобулина в комплексном лечении гранулематоза Вегенера
В последние годы в мировой литературе широко обсуждается вопрос о тесной связи гранулематоза Вегенера с инфекционными факторами. Friedrich Wegener [1] в первом своем классическом описании триады, включающей гранулематозный васкулит верхних
В последние годы в мировой литературе широко обсуждается вопрос о тесной связи гранулематоза Вегенера с инфекционными факторами. Friedrich Wegener [1] в первом своем классическом описании триады, включающей гранулематозный васкулит верхних и нижних дыхательных путей, системный васкулит и локальный некротизирующий гломерулонефрит, высказал предположение о возможной роли инфекции в генезе заболевания, указывая на первичное вовлечение респираторного тракта, как органа «первой линии» защиты организма от патогенных субстанций, а также на образование специфичных гранулем, характерных для инфекционных процессов. Сезонный характер обострений — преимущественно в холодное время года [2] — также может служить косвенным свидетельством связи гранулематоза Вегенера с инфекцией. Доказано [3], что инфекция способна провоцировать рецидивы заболевания либо осложнять его течение. Приводим клинические наблюдения, иллюстрирующие тесную взаимосвязь основного заболевания и сопутствующей инфекции.
Пациентка Б., 70 лет, больна с 1987 г., когда появилось затрудненное носовое дыхание, носовые кровотечения, анемия, ускоренная СОЭ. С лета 1988 г. присоединились явления ринита, ирита, артралгии, лихорадка, снова последовали носовые кровотечения. Больная была госпитализирована в больницу им. С. П. Боткина, где ей провели биопсию слизистой носа, диагностировали гранулематоз Вегенера, выявили поражение почек (повышение уровня креатинина до 5,0 мг/дл, мочевой синдром: протеинурия 0,18%о, лейкоцитурия 10–15, эритроцитурия 8–10). С ноября 1988 г. начато лечение преднизолоном в дозе 65 мг/сут, хлорбутином 10 мг/сут с положительным эффектом.
С января 1989 г. больная наблюдалась в клинике им. Е. М. Тареева. Состояние больной оставалось относительно стабильным до 2000 г., однако постоянно сохранялась умеренная активность васкулита, преимущественно почечного процесса (креатинин 2,1–3,0 мг/дл), в связи с чем проводилось лечение средневысокими и низкими дозами преднизолона и циклофосфана как перорально, так и в виде «пульс»-терапии, а также сеансами плазмафереза и гемосорбции.
На фоне терапии глюкокортикостероидами и цитостатиками отмечено развитие целого ряда побочных эффектов: с 1994 г. отмечаются частые рецидивы дакриоцистита, мочевой инфекции, развитие остеопороза позвоночника, деформирующего остеоартроза тазобедренных суставов, явлений гастрита и эзофагита, что ограничивало их применение.
В 2000 г. к основному заболеванию присоединилось поражение легких. При рентгенологическом исследовании обнаружены гранулемы в сегментах S2 и S8 левого легкого, повышение уровня антител к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА) 1 : 64. Проведено 5 сеансов плазмафереза, начата терапия имураном 100 мг/с. В сентябре 2001 г. при контрольном рентгенологическом исследовании очаговых образований в легких не выявлено, уровень креатинина — 2,0 мг/дл.
Очередное ухудшение состояния последовало в конце 2002 г., когда во время отдыха в ОАЭ больная стала чувствовать выраженную слабость, появились мигрирующие боли в суставах, субфебрильная температура тела, затем герпетические высыпания на верхней губе, сухой кашель. Пациентка самостоятельно принимала сумамед.
Больная поступила в клинику в декабре. Диагностировано обострение основного заболевания (очаговые тени в правом легком, СОЭ — 45 мм/ч, СРБ 3+). Проведен курс «пульс»-терапии преднизолоном в дозе 600 мг трижды, 5 сеансов плазмафереза, после чего у больной было отмечено рецидивирование герпетической инфекции. После купирования проявлений инфекции больной проведен второй «пульс» преднизолона в той же дозе, также больная получила еще 4 сеанса плазмафереза, доза имурана была увеличена до 100 мг/сут с эффектом (положительная динамика на рентгенограммах, снижение СОЭ до 20 мм/ч). Пациентку перевели на амбулаторное наблюдение. Однако на фоне приема цитостатиков в сентябре 2003 г. у нее рецидивировала мочевая инфекция (цистит с явлениями дизурии), потребовавшая назначения уросептиков, отмены имурана. Обострение интеркуррентной инфекции, повлекло за собой рецидив основного заболевания в виде прогрессирования почечного поражения в декабре того же года. После проведения сочетанной «пульс»-терапии отмечались уменьшение гематурии и очередное обострение мочевой инфекции.
Таким образом, на протяжении всего периода наблюдения проведению активной иммуносупрессивной терапии препятствовали частые инфекционные осложнения (рецидивирующая мочевая инфекция, хроническая герпетическая инфекция, обострения хронического дакриоцистита), в связи с чем достичь желаемого эффекта не удавалось.
С начала 2004 г. у больной отмечалось практически непрерывно рецидивирующее течение основного заболевания, лечение которого (неоднократные курсы «пульс»-терапии преднизолоном и циклофосфаном) постоянно осложнялось развитием вторичной инфекции.
Последнее обострение началось летом 2004 г., когда больную стали беспокоить периодические повышения температуры тела до 38°С с ознобами, сопровождающиеся артралгиями, болями в животе, в анализах мочи была обнаружена лейкоцитурия до 120 в поле зрения, бактериурия, протеинурия — 0,26%о, эритроцитурия 20–40 п/зр, в связи с чем больная практически не принимала циклофосфан, лечилась палином без эффекта. Креатинин в это время достигал уровня 3,9 мг/дл. В августе 2004 г. пациентка поступила в клинику.
При поступлении: состояние ближе к тяжелому. Температура тела 37,5°С. Кожные покровы сухие, бледные, тургор кожи резко снижен. Заложенность носа, корки в носу. Дыхание в легких жесткое, хрипы не выслушиваются. АД 140/90 мм рт. ст. Живот вздут, безболезненный при пальпации. Дизурических явлений нет. При обследовании отмечено ухудшение функции почек, нарастание уровня креатинина до 8,1 мг/дл, снижение клубочковой фильтрации до 5 мл/мин, в анализах мочи гематурия, лейкоцитурия, в крови — выраженная анемия, ускорение СОЭ до 65 мм/ч. Также отмечалось ухудшение со стороны легких (усиление легочного рисунка и наличие мелкоочаговых теней слева). Из мочи высевалась клебсиелла. Больной проведено определение концентрации прокальцитонина в крови (ПКТ-тест), показавшее небольшое увеличение уровня прокальцитонина (больше 0,5 нг/мл). Поскольку проведение иммуносупрессивной терапии, показанной при высокой активности заболевания, было невозможно из-за обострения интеркуррентной инфекции, была начата терапия в/в человеческим иммуноглобулином (пентаглобин 100 мл/сут в течение 3 дней), параллельно была назначена антибактериальная терапия (цефотаксим 1 г/сут). На этом фоне проведена сочетанная «пульс»-терапия циклофосфаном 600 мг и преднизолоном в суммарной дозе 1500 мг дважды. Также больной был назначен пероральный прием преднизолона в суточной дозе 30 мг. В результате проводимого лечения отмечено снижение общей активности васкулита (нормализовалась температура тела, уменьшилась слабость, исчезли корки в носу, улучшилась рентгенологическая картина в легких) и активность почечного процесса (креатинин снизился до 4,9 мг/дл, уменьшилась гематурия), в повторных посевах мочи — роста микрофлоры нет. Было запланировано проведение очередного курса «пульс»-терапии.
Особенностью данного наблюдения можно считать длительное, продолжавшееся более 17 лет, течение гранулематоза Вегенера, уже в дебюте имевшего признаки хронической почечной недостаточности. На всем протяжении заболевания у пациентки рецидивировала интеркуррентная инфекция, которая играла ключевую роль в развитии обострений гранулематоза Вегенера и в прогрессировании почечного поражения. Учитывая частые инфекционные осложнения, лечение проводилось не всегда в адекватных дозах, поскольку периодически возникала необходимость во временной отмене цитостатиков. Применение внутривенно человеческого иммуноглобулина для купирования последнего обострения позволило провести полноценную «пульс»-терапию глюкокортикостероидами и цитостатиками, в результате чего удалось приостановить активность почечного процесса (креатинин снизился с 8,1 до 4,9 мг/дл). Таким образом, можно утверждать, что инфекция не только способствовала развитию рецидивов и осложняла течение основного заболевания, но и затрудняла лечебную тактику при активном гранулематозе Вегенера.
Представляем еще одно клиническое наблюдение пациентки с гранулематозом Вегенера, которое также может служить примером успешного применения внутривенного человеческого иммуноглобулина для купирования обострения заболевания, проявлявшегося, по сути, развитием фульминантного геморрагического альвеолита.
Пациентка В., 64 года, считает себя заболевшей с октября 2003 г., когда началось образование корочек в носу, снижение остроты слуха. С диагнозом «Двусторонний средний отит. Синусит» проходила в ЛОР-отделении лечение антибактериальными препаратами без эффекта. В марте 2004 г. ей было проведено оперативное лечение — левосторонняя антромастоидотомия. После операции состояние больной ухудшилось, отмечалась лихорадка до 38°С с ознобами, повышение СОЭ до 60 мм/ч, умеренная протеинурия, эритроцитурия, функция почек оставалась сохранной. Выявлено повышение уровня АНЦА к миелопероксидазе 1 : 80, к протеиназе-3 — отрицательные. Клинически отмечалось снижение слуха, более выраженное на левое ухо, корки в носу, онемение пальцев левой руки, общая слабость. При обследовании обращали на себя внимание выраженное ускорение СОЭ до 72 мм/ч, анемия, тромбоцитоз (тромбоциты 590 тыс.), небольшой лейкоцитоз, резко положительный СРБ, умеренный мочевой синдром. Рентгенологически в средних отделах левого легкого определялись два очага диаметром до 8 мм, на рентгенограммах придаточных пазух носа отмечалось затемнение гайморовых пазух с обеих сторон, утолщение слизистой носа. На основании проведенного обследования был поставлен диагноз: гранулематоз Вегенера с поражением верхних дыхательных путей, среднего уха, легких, почек, периферической нервной системы. Было начато лечение преднизолоном в дозе 40 мг/сут, циклофосфаном в дозе 500 мг/нед, на фоне чего отмечено улучшение общего самочувствия, снижение СОЭ до 20 мм/ч. Больная была выписана на амбулаторное наблюдение.
Состояние пациентки сохранялось стабильным до конца июня 2004 г., когда появились жалобы на дизурические явления, которые квалифицировались как побочное действие циклофосфана. Препарат был заменен на метотрексат в дозе 10 мг/нед. В июле появились эрозивные изменения на слизистой ротовой полости, в перианальной области и в области влагалища; стала нарастать слабость. Больную повторно госпитализировали в клинику 10 сентября 2004 г. 11 сентября у нее развилась лихорадка, температура поднялась до 39°С с ознобами, возникла резкая слабость, появилась одышка в покое. На рентгенограммах — значительное усиление сосудистого рисунка, на этом фоне определялись множественные мелкие тени. В течение нескольких дней состояние больной прогрессивно ухудшалось: нарастала легочная недостаточность, что потребовало перевода пациентки в отделение реанимации и интенсивной терапии. Далее было выявлено снижение гемоглобина до 73 г/л, умеренный мочевой синдром при сохранной функции почек, резко положительный СРБ, АНЦА в титре 1 : 40 к протеиназе-3. Пациентке был проведен сочетанный «пульс» циклофосфаном в дозе 1000 мг № 1 и преднизолоном в дозе 1000 мг № 4, 4 инфузии внутривенного донорского иммуноглобулина (всего 200 мл) в сочетании с ингаляциями кислорода и увеличением дозы преднизолона внутрь до 60 мг/сут. В результате активной иммуносупрессивной терапии удалось купировать явления легочного васкулита, уменьшились признаки дыхательной недостаточности. После введения сверхвысоких доз цитостатиков у больной отмечалось развитие агранулоцитоза с падением уровня лейкоцитов до 800, потребовавшее проведения антибактериальной и противогрибковой терапии в течение 2 нед. Уровень лейкоцитов восстановился до 9100. К моменту выписки состояние больной расценивалось как удовлетворительное, СОЭ 18 мм/ч, гемоглобин 120 г/л, было начато снижение дозы преднизолона и, учитывая характер заболевания, осторожно возобновлена терапия циклофосфаном в дозе 400 мг/нед. Отмечалось значительное улучшение общего самочувствия и клинической картины заболевания.
Таким образом, у больной с генерализованным системным васкулитом, ассоциированным с антителами к цитоплазме нейтрофилов, заболевание длительно протекало в форме изолированного поражения верхних дыхательных путей (язвенно-некротический ринит), среднего уха и сосцевидного отростка, а также почек в форме латентного гломерулонефрита. После начала иммуносупрессивной терапии ее состояние временно улучшилось, однако вслед за заменой циклофосфана на метотрексат наступило тяжелое обострение: впервые на первый план в клинической картине вышло поражение легких. Очень быстро нарастала дыхательная недостаточность, отмечалось критическое снижение уровня гемоглобина. Рано начатая «пульс»-терапия циклофосфаном и преднизолоном несколько улучшила состояние, однако полной стабилизации удалось добиться лишь после присоединения к лечению иммуноглобулина.
С практической точки зрения интерес представляет использовавшийся у обеих пациенток прокальцитониновый тест. Поскольку диагностика вторичной инфекции на фоне васкулита считается весьма актуальным вопросом, то встает вопрос поиска новых маркеров инфекционных осложнений, возникающих на фоне проводимой иммуносупрессивной терапии. Moosig F.et al. предлагают использовать в качестве такого маркера уровень сывороточного прокальцитонина (ПКТ) [4]. Гликопротеин прокальцитонин является предшественником гормона кальцитонина и лишен гормональной активности. Основным стимулятором выработки и выброса ПКТ в кровь считаются бактериальные экзо- и эндотоксины. Концентрация циркулирующего в крови ПКТ в норме чрезвычайно низка (0,01 нг/мл). При вирусных инфекциях и в составе воспалительного ответа уровень ПКТ повышается слабо, редко достигая 1 нг/мл. При тяжелых бактериальных инфекциях он может возрастать от 20 до 200 нг/мл. Для тяжелого воспаления, в том числе и инфекционного, характерно изменение многих биологических показателей, включая появление в крови острофазных белков воспаления. При обострении аутоиммунных заболеваний, например системных васкулитов, значения ПКТ остаются все время низкими, в отличие от других маркеров воспаления (СОЭ, ЦРБ, ИЛ-6). По данным литературы [7], у этих больных повышение уровня ПКТ происходило только в случае присоединения бактериальной инфекции. Таким образом, ПКТ позволяет дифференцировать обострение основного заболевания и наличие суперинфекции.
Значительную роль в успешном купировании обострений у наших пациенток сыграло внутривенное введение человеческого донорского иммуноглобулина, обогащенного иммуноглобулином класса М. Механизм действия иммуноглобулинов сложен и включает модуляцию экспрессии и функционирования Fc-рецепторов, вмешательство в активацию комплемента и цитокиновую сеть, предоставление антиидиотипических антител. Также иммуноглобулины действуют на активацию, дифференциацию и эффекторные функции Т- и В-клеток. Последнее включает в себя воздействие на селекцию В-клеток, снижение или повышение продукции антител, нейтрализацию патогенных аутоантител и Т-клеточных суперантигенов, модуляцию активации и функционирования эффекторных Т-клеток, продукции цитокинов СД4 Т-клетками, а также контроль за клеточным ростом [8]. Около 20 лет назад было показано, что применение внутривенного человеческого иммуноглобулина эффективно у больных аутоиммунными заболеваниями (идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, стероидо-резистентный дерматомиозит, синдром Кавасаки и др.).
В последние годы в Великобритании проводилось крупное мультицентровое, проспективное, двойное слепое, плацебоконтролируемое исследование по применению внутривенного иммуноглобулина в лечении АNCA-ассоциированного системного васкулита [9]. В исследование включались пациенты не моложе 18 лет с установленным диагнозом гранулематоза Вегенера или микроскопического полиангиита, положительным результатом теста на ANCA, а также высокой активностью васкулита, требующей интенсивного лечения; кроме того, этим пациетам не менее 2 мес проводилось предварительное лечение преднизолоном и циклофосфамидом (или азатиоприном). Иммуноглобулин вводился параллельно с глюкокортикоидами и цитостатиками в виде внутривенных инфузий в дозе 0,4 г/кг/сут в течение 5 дней, суммарная доза составила 2,0 г/кг. После введения иммуноглобулина дозы иммуносупрессивных препаратов не изменялись в течение 3 мес. После проведенного лечения оценивалась динамика клинической активности ANCA-ассоциированного васкулита в основной и контрольной группах. Оказалось, что один курс внутривенного иммуноглобулина достоверно снизил активность заболевания (по Бирмингемской шкале активности васкулита) в основной группе, по сравнению с группой контроля, в течение первых 3 мес после введения препарата, но не свыше того. Полученные результаты обнадеживают в плане внедрения человеческого донорского иммуноглобулина в практику лечения ANCA-ассоциированных васкулитов. Применение данного препарата помогает справиться не только с активностью самого васкулита, но также с интеркуррентной инфекцией, осложняющей течение основного заболевания, как было показано в нашем первом клиническом наблюдении, либо предотвратить тяжелые инфекционные осложнения в условиях агранулоцитоза, наблюдавшегося у второй пациентки.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
С. В. Клименко
Е. Н. Семенкова, доктор медицинских наук, профессор
О. Г. Кривошеев, кандидат медицинских наук
ММА им. И. М. Сеченова, Москва
Отечественные иммунотропные лекарственные средства последнего поколения и стратегия их применения
Введение Современная патология характеризуется ростом заболеваний, связанных с вторичной иммунологической недостаточностью. Она проявляется в частых, вялотекущих, рецидивирующих инфекционно-воспалительных заболеваниях дыхательного, желудочно
Современная патология характеризуется ростом заболеваний, связанных с вторичной иммунологической недостаточностью. Она проявляется в частых, вялотекущих, рецидивирующих инфекционно-воспалительных заболеваниях дыхательного, желудочно-кишечного и урогенитального трактов, кожи и мягких тканей. Применение антибактериальных лекарственных средств нередко бывает малоэффективным или вообще неэффективным. Становится очевидным, что без повышения иммунологической реактивности трудно (или невозможно) добиться хорошего клинического эффекта при различных хронических инфекционно-воспалительных процессах. Одним из главных методов коррекции иммунитета является применение иммунотропных лекарственных средств (ИТЛС). В настоящее время врач-иммунолог располагает достаточно большим набором таких препаратов. По происхождению их можно разделить на три группы: полимерные, экзогенные и эндогенные [20]. В данном обзоре представлены только те ИТЛС, которые разработаны и внедрены в клиническую практику за последнее десятилетие и являются новейшими достижениями отечественной науки.
К полимерным ИТЛС, полученным с помощью направленного химического синтеза, относится препарат полиоксидоний (выпускается в виде ампул по 3 мг). Он представляет собой N-оксидированное производное полиэтиленпиперозина с высоким молекулярным весом [13,15]. Препарат обладает широким спектром иммунофармакологического воздействия. Он стимулирует функциональную активность трех важнейших субпопуляций фагоцитов: подвижных макрофагов тканей, циркулирующих фагоцитов крови и оседлых фагоцитов ретикуло-эндотелиальной ткани. Это проявляется в повышенной способности фагоцитов поглощать и переваривать микробы, в образовании активных форм кислорода, повышении миграционной активности нейтрофилов. Результатом активации оседлых макрофагов ретикуло-эндотелиальной системы под влиянием полиоксидония является более эффективная элиминация из организма чужеродных частиц. Суммарным следствием активации факторов естественного иммунитета является повышение устойчивости животных к экспериментальным бактериальным и вирусным инфекциям. Полиоксидоний повышает также функциональную активность Т- и В-лимфоцитов, усиливая кооперативное взаимодействие между этими двумя важнейшими клеточными популяциями. При введении экспериментальным животным полиоксидония совместно с каким-либо антигеном наблюдается более чем десятикратное усиление антителообразования к этому антигену. Этот эффект отмечается к Т-зависимым и Т-независимым антигенам как животного, так и микробного происхождения. Полиоксидоний способен активировать иммунные реакции у животных с тяжелыми формами иммунодефицитов, в частности усиливать антителообразование у:
Кроме того, для полиоксидония характерно еще одно важное качество, не связанное с активацией иммунной системы: он обладает детоксицирующими свойствами. В силу своего молекулярного веса и наличия на поверхности молекулы большого количества различных активных групп он активно адсорбирует как растворимые токсические субстанции, так и микрочастицы, циркулирующие в крови. Полиоксидоний также обладает способностью снижать токсичность ряда лекарственных средств.
Препарат рекомендуется в качестве иммуномодулятора в комплексной терапии заболеваний или состояний, сопровождающихся угнетением иммунитета, так как при этих патологических процессах показал высокую клиническую эффективность. Он назначается внутримышечно, 5-7 инъекций на курс. ХНЗЛ были использованы две схемы лечения с разовыми дозами 6 мг (1-я) и 12 мг (2-я). При лечении полиоксидонием больных хроническим бронхитом в фазе ремиссии было отмечено удлинение сроков ремиссии и исчезновение астенического синдрома. Хороший эффект (быстрое купирование симптомов заболевания, сокращение сроков нетрудоспособности, достижение стойкой ремиссии, нормализация лабораторных показателей и др.) дали 1-я и 2-я схемы лечения в 63,6 и 77,8% случаев соответственно. Назначение в качестве препарата сравнения иммуномодулятора нуклеината натрия дает положительные результаты у 51,4% больных. Лечение полиоксидонием больных хроническим бронхитом в период обострения в комплексе с антибиотиками способствовало значительному улучшению их общего состояния, при этом уменьшались слабость, потливость, кашель и количество выделяемой мокроты, нормализовалась температура, исчезали хрипы в легких. Применение 1-й и 2-й схем лечения привело к хорошему эффекту у 66,6 и 87,5% больных соответственно. При лечении нуклеинатом натрия хороший эффект был только у 54,5%. При применении плацебо как в стадии ремиссии, так и в период обострения наблюдался только удовлетворительный эффект: купирование симптомов заболевания и положительная динамика в лабораторно-инструментальных данных.
У больных под воздействием полиоксидония происходила нормализация иммунонологических показателей: увеличение CD3 T-лимфоцитов, увеличение NK-активности, нормализация функциональной активности фагоцитарных клеток.
У пациентов с хроническим рецидивирующим фурункулезом в стадии ремиссии наблюдалось значительное удлинение ремиссии и снижение симптомов интоксикации. Хорошие результаты получены при применении 1-й и 2-й схем лечения у 60 и 81,8% больных соответственно. У больных, получавших нуклеинат натрия, наблюдался только удовлетворительный эффект (33,3%). У больных, получавших плацебо, положительной динамики клинической картины не выявлено. При применении полиоксидония в комплексе с антибиотиками у больных фурункулезом в стадии обострения происходила быстрая регрессия фурункулов, уменьшение их количества, уменьшение симптомов интоксикации. Хороший эффект при применении 1-й и 2-й схем лечения был у 80 и 90,9% больных соответственно. Положительная клиническая картина сопровождалась нормализацией иммунологических показателей.
Ярким примером клинической эффективности препарата являются результаты, полученные при лечении хирургических инфекций: сепсиса, перитонита, абсцессов и инфильтратов брюшной полости, гнойно-воспалительных процессов в малом тазу [11,18]. В группе, получавшей полиоксидоний, хорошие и отличные показатели наблюдались у 75 и 80% больных соответственно. В контрольной группе хороший и отличный результат был получен у 42% больных.
Хороший клинический эффект полиоксидония при хирургических инфекциях в значительной степени связан с его способностью усиливать процессы регенерации. Это проявлялось в быстром очищении раны от гнойно-некротических масс, ее эпителизации и сокращении сроков заживления (на 21%). Включение полиоксидония в комплексное лечение гнойно-раневых инфекций способствовало быстрому очищению раны от микроорганизмов.
У всех больных, имеющих в послеоперационный период гнойно-септические осложнения, наблюдались нарушения иммунного статуса, степень выраженности которых зависела от тяжести этого осложнения: снижалась функциональная активность фагоцитарных клеток, уменьшался уровень CD3 и CD4 T-лимфоцитов и IgG. Применение поолиоксидония существенно улучшало ряд биохимических и иммунологических параметров у хирургических больных. Во всех группах, получавших этот препарат, в отличие от контрольной группы снижалась активность печеночных ферментов (АСТ и АЛТ), уровень билирубина, креатинина и мочевины сыворотки крови, что, вероятно, связано с антиоксидантными и детоксицирующими свойствами полиоксидония.
К ИТЛС экзогенного происхождения относятся препараты бактериального и грибкового происхождения. К медицинскому применению разрешены такие средства микробного происхождения, как БЦЖ, пирогенал, продигиозан, нуклеинат натрия, рибомунил, бронхомунал и др. Все они обладают способностью усиливать функциональную активность нейтрофилов и макрофагов [7]. Как известно, микобактерии туберкулеза, входящие в состав полного адьюванта Фрейнда, обладают выраженной способностью стимулировать неспецифическую резистентность, клеточный и гуморальный иммунитет. Анализ компонентов микобактерий, ответственных за этот стимулирующий эффект, привел к открытию в составе пептидогликана клеточной стенки этих и практически всех других бактерий нового мощного иммуностимулятора — мурамилдипептида [22, 23]. Российские специалисты почти одновременно с французскими исследователями выделили из противоопухолевого препарата бластолизина — гидролизата клеточной стенки L.bulgaricus вещество, сходное по химической структуре, которое в дальнейшем было получено синтетическим путем [1]. Оно успешно прошло клинические испытания и получило фармакопейное название ликопид. Он выпускается в таблетированной форме по 10 мг и 1 мг. Препарат показал полную безвредность и высокую эффективность при ряде вторичных иммунодефицитных состояний [6]. Главной мишенью ликопида в организме являются клетки моноцитарно- макрофагального ряда. Он усиливает практически все функции клеток этой системы, в частности обеспечивает следующие процессы:
В ряде случаев ликопид эффективен и в виде монотерапии. Так, его своевременное применение по 1 мг. 3 раза в день в течение 10 дней в профилактических целях позволило существенно снизить (в 2,5 раза) сезонные острые респираторные заболевания. В самом начале развития патологического процесса ликопид оказывается эффективным (по 10 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней) при папилломатозе шейки матки.
Применение его по той же схеме после хирургического лечения позволило свести практически к нулю рецидив папилломатоза. При использовании в качестве препарата сравнения нуклеината натрия эффективность лечения составила около 60%. Ликопид оказался также высокоэффективным при комплексной терапии острых и хронических герпетических инфекций всех локализаций. Схема лечения зависит от тяжести патологического процесса При легких и средней тяжести формах заболевания ликопид целесообразно принимать по 2 мг 3 раза в день, при тяжелых — по 10 мг 2-3 раза в день в течение 10 дней. Его комбинация с противовирусными средствами позволяет быстро купировать патологический процесс и вызвать стойкую ремиссию в течение года и более. Препарат хорошо взаимодействует не только с противовирусными средствами, но и с препаратами интерферона и их индукторами.
Высока клиническая эффективность ликопида и в комплексном лечении такого тяжелого заболевания, как туберкулез легких. Его назначение тремя курсами по 6-7 дней с интервалами в две недели с разовой дозой 10 мг ведет к более быстрому закрытию каверн и прекращению бациллоносительства.
Применение ликопида с целью профилактики хирургических инфекций позволило в несколько раз сократить частоту их развития. При наличии развившегося осложнения ликопид препятствует прогрессированию патологического процесса, возникновению новых осложнений, развитию пневмоний. Кроме того, он показал высокую клиническую эффективность практически при всех видах долго не заживающих ран, а также при трофических язвах.
Клинический эффект, как правило, сопровождается и выраженным улучшением иммунологических показателей. Наиболее четко это показано на примере хирургических инфекций [5,19,21]. Как при профилактике, так и при лечении этих инфекций ликопид оказывал положительное воздействие на гематологические, биохимические и иммунологические параметры. У больных, принимавших по 3 мг ликопида в течение 10 дней, по сравнению с больными, получавшими плацебо, были отмечены следующие статистически значимые положительные изменения:
В настоящее время в качестве ИТЛС эндогенного происхождения для профилактики и лечения вторичных иммунодефицитов применяются иммунорегуляторные пептиды, полученные из центральных органов иммунитета: тимуса и костного мозга и цитокины.
Из ИТЛС, полученных из костного мозга, достаточно широко распространен миелопид (выпускается в ампулах по 3 мг, разработка которого началась в начале 70-х годов, после того как было обнаружено, что костный мозг продуцирует группу биорегуляторных пептидных медиаторов, названных миелопептидами [14]. Эти биологически активные медиаторы обладают способностью стимулировать различные звенья иммунного ответа, особенно гуморальный иммунитет [10]. В состав миелопида входят шесть низкомолекулярных миелопептидов (МП) с молекулярной массой 500-3000 D, выделенных из супернатанта культуры клеток костного мозга свиньи методом твердофазной экстракции. Каждый миелопептид обладает определенным биологическим действием, совокупность которых и обусловливает его клинический эффект. МП-1 восстанавливает нормальный баланс активности Т-хелперов и Т-супрессоров. МП-2 подавляет пролиферацию злокачественных клеток и существенно снижает способность опухолевых клеток продуцировать токсические субстанции, подавляющие функциональную активность Т-лимфоцитов. МП-3 стимулирует активность фагоцитарного звена иммунитета и, следовательно, повышает антиинфекционный иммунитет. МП-4 оказывает влияние на дифференцировку гемопоэтических клеток, способствуя их более быстрому созреванию, т. е. обладает лейкопоэтическим эффектом.
Миелопид нашел применение в клинике для восстановления нормального функционирования иммунной системы при различных патологических состояниях.
Включение миелопида в комплексную терапию хронических неспецифических заболеваний легких существенно улучшает клиническое состояние больных и значительно увеличивает продолжительность ремиссии ( до одного года и более у 78%). Применение миелопида в комплексной терапии гнойно-воспалительных процессов позволяет добиться быстрой и полной санации очага инфекции и увеличивает эффективность действия антибиотиков. Так, у больных, перенесших различные операции на сердце, пневмония и нагноение раны с медиастинитом возникли в 15,5 и 18,9% случаев в контрольной группе, в опытной группе эти осложнения наблюдались у 6,7 и 10,8% соответственно. Следует отметить, что осложнения, развившиеся у больных, получавших миелопид, протекали на фоне менее выраженной интоксикации и лихорадки, умеренного лейкоцитоза и сопровождались незначительным гнойным отделяемым из раны. Клиническое улучшение у больных, получавших миелопид, наступало на 12-14-й день, у больных контрольной группы — на 17-21-й день после операции. Миелопид оказался также эффективным в комплексном лечении переломов нижней челюсти [17].
Иммунологическое исследование показало, что уже на первые-вторые сутки после операции у больных развивается выраженный иммунодефицит, при котором страдают практически все звенья иммунной системы. Проведение сразу после операции иммунотерапии с помощью миелопида приводило к значительному ускорению восстановления всех показателей иммунитета. Количество Т- и В-лимфоцитов и Т-хелперов у таких больных достигало нормальных значений уже на седьмые-восьмые сутки. Также происходило восстановление функциональной активности Т- и В-лимфоцитов, определяемое по способности синтезировать ИЛ-2 и иммуноглобулины соответственно [3].
Патологические состояния, при которых рекомендовано применение полиоксидония:
Патологические состояния, при которых рекомендуется применение ликопида:
Патологические состояния, при которых рекомендовано применение миелопида:
Патологические состояния, при которых применяется иммунофан:
Травма, так же как и оперативное вмешательство, ведет к развитию иммунодефицита, которое прежде всего проявляется в понижении уровня Т-клеток уже на следующие сутки. Без иммуностимуляции это иммунодефицитное состояние сохранялось в течение трех недель. Применение миелопида вело к существенному улучшению иммунологических показателей: количество Т-лимфоцитов возвращалось к норме на седьмой день. Восстановление иммунологических показателей четко коррелировало с улучшением клинической картины заболевания [17].
Из ИТЛС, полученных из тимуса, в клинической практике нашел применение целый ряд препаратов нескольких поколений. Толчком к их созданию стало открытие нового класса биологически активных соединений — пептидных гормонов тимуса [24]. К ним относится семейство тимозинов, тимопоэтинов и сывороточный тимический фактор — тимулин. Эти тимические пептиды при поступлении в кровь оказывают влияние на всю периферическую иммунную систему, стимулируя рост и пролиферацию лимфоидных клеток. Установление этого факта явилось мощным толчком к созданию ИТЛС тимического происхождения.
К ИТЛС первого поколения относятся препараты, полученные на основе экстрактов ткани тимуса: тактивин, тималин, тимоптин, тимактид и др. Из этих препаратов в хирургической практике наиболее часто используют тактивин, представляющий собой комплекс пептидов, экстрагированных из тимуса крупного рогатого скота [2]. Он является эффективным иммунокорригирующим средством, увеличиваеит число Т-лимфоцитов, которое, как правило, понижается при вторичных иммунодефицитных состояниях, усиливает их функциональную активность, определяемую по способности продуцировать цитокины, стимулирует активность естественных киллеров, стволовых гемопоэтических клеток и нормализует ряд других показателей, характеризующих напряженность Т-клеточного иммунитета [16].
Клиническая эффективность тимических препаратов первого поколения не вызывает сомнения. Но у них есть один недостаток: они представляют собой неразделенную смесь биологически активных пептидов и их достаточно трудно стандартизовать. Прогресс в области ИТЛС тимического происхождения шел по линии создания препаратов 2-го и 3-го поколения, представляющих собой синтетические аналоги естественных гормонов тимуса: альфа-один-тимозина и тимопоэтина или фрагментов этих гормонов, обладающих биологической активностью. Последнее направление оказалось наиболее продуктивным, особенно в отношении тимопоэтина. На основе одного из активных фрагментов, включающего аминокислотные остатки 32-36-тимопоэтина, создан препарат тимопентин, получивший на Западе разрешение на медицинское применение [25], и иммунофан [8], получивший разрешение на медицинское применение в России и представляющий собой синтетический гексапептид, аналог участка 32-36-тимопоэтина. Иммунофан выпускают в ампулах в виде 0,005% по 1 мл.
Изучение механизма действия показало [8], что иммунофан:
При проведении клинических испытаний иммунофан показал себя высоко эффективным средством в плане восстановления нарушенной иммунологической реактивности при хронических бактериальных и вирусных инфекциях, хирургических инфекциях, онкологических заболеваниях [8].
Его применение в комплексном лечении особенно тяжелых послеоперационных осложнений позволило существенно снизить летальность. Так, летальность у больных с нагноившейся гематомой печени, септической пневмонией и перитонитом, не получавших иммунофан, составила 100, 80 и 78%, при применении же в комплексном лечении этих больных иммунофана летальность составила 33, 33 и 50% соответственно. Как правило, у этих пациентов наблюдаются явления дезинтеграции всей иммунной системы. Она проявляется в понижении клеточного иммунитета (снижение всех популяций Т-лимфоцитов и их функциональной активности) и активации гуморального иммунитета (увеличение уровня IgG, IgM и циркулирующих иммунных комплексов) [9]. Применение иммунофана позволило быстро и эффективно нормализовать измененные параметры иммунологической реактивности.
Помимо стимуляции иммунологической реактивности иммунофан обладает выраженной способностью активировать антиоксидантную систему организма. Это проявляется в усилении активности каталазы и синтеза антиоксидантных белков — церулоплазмина и лактоферина. Эти два свойства имунофана позволили рекомендовать его в комплексной терапии онкологических больных не только для повышения иммунитета, но и для элиминации токсических свободнорадикальных и перекисных соединений. Его применение позволило существенно сократить лучевые реакции со стороны клеток белой крови и повысить их функциональную активность.
Как известно, ИТЛС редко используются в виде монотерапии. Основной их сферой применения являются вторичные иммунодефициты, при которых инфекционные агенты играют существенную роль в развитии заболевания. Поэтому в большинстве случаев для лечения этих иммунодефицитов применяются антибактериальные, противогрибковые и противовирусные препараты. Возникает вопрос, как и какие ИТЛС наиболее целесообразно применять в этих случаях? Здесь уместно напомнить, что в конечном итоге гибель большинства как внеклеточных, так и внутриклеточных микробов происходит в фагоцитарных клетках: нейтрофилах или макрофагах. Поэтому при лечении инфекционного компонента иммунодефицита целесообразно использовать те ИТЛС, которые усиливают функциональную активность фагоцитов. К ним относятся практически все основные современные препараты: ликопид, миелопид, полиоксидоний и др. Наиболее целесообразно при лечении инфекционного компонента иммунодефицита назначать ИТЛС одновременно с антибиотиками. При комплексном применении антибиотика и ИТЛС по возбудителю наносится двойной удар: антибиотик существенно подавляет функциональную активность возбудителя и делает его более чувствительным к киллерному эффекту фагоцита, а ИТЛС существенно стимулирует функциональную активность фагоцита, повышая его способность поглощать и убивать возбудителя. Аналогичная ситуация имеет место и при вирусной инфекции: ИТЛС (например, ликопид), повышая цитотоксические свойство макрофагов и NK- клеток, существенно усиливает их способность убивать вирусинфицированные клетки — главный путь диссеминации возбудителя в организме. Здесь также уместно сказать, что, помимо антибиотиков, ликопид хорошо взаимодействует и с препаратами интерферонового ряда и их индукторами. Нанесение тройного удара по возбудителю: противовирусное средство, ликопид и индуктор интерферона, по нашим наблюдениям, является исключительно эффективным при ряде хронических герпетических и цитомегаловирусных инфекциях.
Таким образом, главным принципом применения ИТЛС при лечении инфекционного компонента иммунодефицита является его одновременное назначение с антибактериальными средствами, что значительно повышает клинический эффект.
Суммируя представленный материал, следует отметить, что практически все ИТЛС, применявшиеся в лечебной практике, показали неплохой эффект в плане лечения и профилактики вторичных иммунодефицитов. Эра иммунокорригирующей терапии с помощью ИТЛС только началась, и широкое клиническое внедрение препаратов этого профиля в будущем позволит уточнить, дополнить и, может быть, значительно расширить (или ограничить) спектр их применения, схемы и дозировки. Как известно, практика — лучший критерий истины.
При применении ИТЛС с лечебной целью следует всегда помнить о двух правилах иммунокорригирующей терапии: она, как правило, входит в состав комплексного лечения и обязательным условием ее проведения является оценка иммунного статуса до и после лечения.
Наличие довольно большого числа ИТЛС не должно пугать практических врачей. Иммунная система состоит из ряда тесно связанных в функциональном плане компонентов, задача которых заключается в элиминации из организма чужеродных веществ антигенной природы. У каждого из компонентов этой системы могут быть свои относительно специфические агенты, модулирующие уровень их активности. В то же время следует помнить, что иммунная система работает по принципу системы мобилей [12]: активация одного из ее компонентов с помощью ИТЛС ведет к активации других участников системы, вследствие чего и получается положительный клинический эффект при использовании практически всех ИТЛС.
