ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата
Торговое наименование препарата
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
раствор для инъекций
Состав
1 мл раствора содержит:
вода для инъекций-до 1 мл.
Описание
Фармакотерапевтическая группа
анальгезирующее наркотическое средство
Код АТХ
Фармакодинамика:
При парентеральном введении анальгезирующее действие развивается через 10-20 мин достигает максимума через 40 мин и продолжается 2-4 часа.
Фармакокинетика:
Показания:
Болевой синдром средней и сильной интенсивности (нестабильная стенокардия инфаркт миокарда расслаивающая аневризма аорты тромбоз почечной артерии тромбоэмболия артерий конечностей или легочной артерии острый перикардит воздушная эмболия инфаркт легкого острый плеврит спонтанный пневмоторакс язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки перфорация пищевода хронический панкреатит паранефрит острая дизурия парафимоз приапизм острый простатит острый приступ глаукомы каузалгия острые невриты пояснично-крестцовый радикулит острый везикулит таламический синдром ожоги онкологические заболевания травмы протрузия межпозвоночного диска; инородные тела мочевого пузыря прямой кишки мочеиспускательного канала).
В сочетании с атропиноподобными и спазмолитическими средствами при боли вызванной спазмом гладкой мускулатуры внутренних органов (печеночная почечная кишечная колики).
Острая левожелудочковая недостаточность отек легких кардиогенный шок.
Предоперационный операционный и послеоперационный периоды.
Роды (обезболивание и стимуляция).
Нейролептанальгезия (в комбинации с нейролептиками).
Противопоказания:
Препарат в данной лекарственной форме противопоказан для применения у детей в возрасте до 2-х лет.
Если у Вас одно из перечисленных заболеваний перед приёмом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.
С осторожностью:
С осторожностью: дыхательная недостаточность печеночная и/или почечная недостаточность надпочечниковая недостаточность хроническая сердечная недостаточность угаетение центральной нервной системы черепно-мозговая травма внутричерепная гипертензия микседема гипотиреоз гиперплазия предстательной железы стриктура мочеиспускательного канала хирургические вмешательства на желудочно-кишечном тракте или мочевыделительной системе бронхиальная астма хроническая обструктивная болезнь легких судороги аритмия артериальная гипотония суицидальная наклонность эмоциональная лабильность алкоголизм наркотическая зависимость (в том числе в анамнезе) выраженные воспалительные заболевания кишечника ослабленные больные кахексия беременность период лактации детский возраст пожилой возраст.
Если у Вас одно из перечисленных заболеваний перед приёмом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.
Способ применения и дозы:
Подкожно внутримышечно или внутривенно (только подкожно и внутримышечно для препарата в шприц-тюбиках).
Побочные эффекты:
Местные реакции: гиперемия отек жжение в месте инъекции.
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или Вы заметили любые другие побочные эффекты не указанные инструкции сообщите об этом врачу.
Передозировка:
Взаимодействие:
Усиливает угнетение центральной нервной системы и дыхания вызванное приемом других наркотических анальгетиков седативных снотворных антипсихотических средств (нейролептиков) анксиолитиков препаратов для общей анестезии этанола миорелаксантов.
На фоне систематического применения барбитуратов особенно фенобарбитала
возможно уменьшение анальгезирующего действия.
Усиливает гипотензивный эффект препаратов снижающих артериальное давление (в том числе ганглиоблокаторов диуретиков).
Лекарственные средства с антихолинергической активностью и противодиарейные препараты (в том числе лоперамид) повышают риск возникновения запора (вплоть до кишечной непроходимрстй) и задержки мочи.
Усиливает действие антикоагулянтов (следует контролировать протромбин плазмы). Бупренорфин (в том числе предшествующая терапия) снижает эффективность промедола.
При одновременном применении с ингибиторами моноаминоксидазы возможно развитие тяжелых реакций из-за перевозбуждения или торможения центральной нервной системы с возникновением гипер- или гипотензивных кризов.
Налоксон восстанавливает дыхание устраняет анальгезию и снижает угнетение центральной нервной системы вызванное приемом промедола. Может ускорять появление симптомов «синдрома отмены» на фоне наркотической зависимости. Налтрексон ускоряет/ появление симптомов «синдрома отмены» на фоне наркотической зависимости (симптомы могут появиться уже через 5 мин после введения препарата продолжаются в течение 48 ч характеризуются стойкостью и трудностью их устранения) снижает эффекты промедола не влияет на симптомы обусловленные гистаминовой реакцией.
Снижает эффект метоклопрамида.
Особые указания:
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:
Форма выпуска/дозировка:
Упаковка:
Раствор для инъекций 10 мг/мл и 20 мг/мл в ампулах по 1 мл в шприц-тюбиках по 1мл (см 3 ). 5 ампул в контурной ячейковой упаковке. 1 или 2 контурные ячейковые упаковки с инструкцией по применению в пачку или в пачку с прорезью с двух фронтальных сторон обеспеченную контролем первого вскрытия из картона. 20 50 или 100 контурных ячейковых упаковок с 20 50 или 100 инструкциями по применению в коробку из картона или в ящик из гофрированного картона (для стационара).
20 50 или 100 шприц-тюбиков с инструкцией по применению препарата и шприц-тюбика в коробку из картона.
Условия хранения:
Список II «Перечня наркотических средств психотропных веществ и их прекурсоров подлежащих контролю в Российской Федерации» в специально оборудованных помещениях при наличии лицензии на указанный вид деятельности.
В защищенном от света месте при температуре не выше 15 °С.
Хранить в местах недоступных для детей.
Срок годности:
Условия отпуска
Производитель
Федеральное государственное унитарное предприятие «МОСКОВСКИЙ ЭНДОКРИННЫЙ ЗАВОД» (ФГУП «МОСКОВСКИЙ ЭНДОКРИННЫЙ ЗАВОД»), 109052, г. Москва, ул. Новохохловская, д. 25, стр. 1, Россия
Лечение слабой, умеренной и сильной боли у паллиативных пациентов
Что такое боль?
Прежде чем мы будем говорить про особенности лечения болевого синдрома разной степени выраженности и использования для этого наркотических и не наркотических средств, в зависимости от потребностей пациентов, нам нужно ответить на вопрос: что такое боль?
Боль – это неприятное физическое ощущение, эмоциональное переживание, связанное с реальным и потенциальным повреждением тканей. Уточним, что боль – это не только физическое страдание тела, но и эмоции, которые испытывает человек, страдающий от нее.
Иногда врач не может найти источник боли, например, пораженный орган, но пациент жалуется на боль, и в таких случаях пациенту надо верить.
У паллиативных пациентов часто возникает хронический болевой синдром из-за различных опухолей. При развитии опухолевого процесса выделяется много биологически активных веществ: это и внеклеточные ионы водорода, и факторы некроза опухоли, они воздействуют на периферическую нервную систему и усиливают сигнал, который поднимается вверх и раздражает головной мозг. В результате формируется патологический очаг, который делает невозможной нормальную жизнь человека.
Вот как это происходит. Раздражение болевых рецепторов формирует болевой импульс, потом на уровне спинного мозга появляется ощущение боли, каскадная реакция запускает переживание боли, переживание боли происходит на уровне центральной нервной системы в гипоталамо-гипофизарной области и в коре головного мозга. Эта каскадная реакция, как круги по воде, расходясь, формирует болевое поведение. Оно выражается в том, с чем приходит к нам пациент, как он себя ведет, в какой позе находится, как переживает эту боль, как критично он к ней относится, как все, что связано с болью, нарушает его жизнь.
Как лечить хронический болевой синдром?
Идеально использовать неинвазивные формы введения лекарств для лечения хронического болевого синдрома. Если пациент не может глотать, то, чаще всего используем трансдермальные (наружные, в виде пластырей) терапевтические системы по часам.
Мы не дожидаемся, когда у пациента разовьется боль, а подбираем схему обезболивающей терапии таким образом, чтобы боль не возникала, не усиливалась.
Детали требуют очень внимательного отношения. Назначая обезболивающую терапию, особенно если мы используем сильные опиоиды, мы всегда должны понимать: назначив наркотическое средство, сразу же нужно начинать профилактику побочных эффектов.
Напомню о трехступенчатой лестнице обезболивания ВОЗ. Болевой синдром оценивается по шкале от ноля до десяти, где ноль – нет боли, а 10 – нестерпимая боль.
На первой ступени (уровень боли от 1 до 3) мы используем парацетомол или препараты НПВС (нестероидные противовоспалительные препараты).
На второй ступени (при умеренной боли, если болевой синдром от 4 до 6) мы используем либо слабые опиоиды, либо малые дозы сильных опиоидов.
Обратите внимание, что на второй и третей ступенях возможно использование препаратов первой ступени и обязательна адьювантная (вспомогательная) терапия.
Вне зависимости от степени выраженности болевого синдрома, если пациенту показаны адьюванты (например, при нейропатическом характере боли), они должны применяется обязательно! Потому что, даже используя базовое наркотическое средство при нейропатической боли, без адьювантной терапии мы никогда не добьемся обезболивающего эффекта.
Как лучше вводить препараты?
Лучше всего вводить препараты через рот и через кожу с использованием трансдермальной терапевтической системы. Эти формы очень удобны и легко применимы при использовании на дому – как для пациента, так и для родственников. Они удобны и для использования в стационаре. А теперь поговорим о других путях.
Подкожно
Внутримышечно, внутривенно или ректально
Лучше не использовать внутримышечные инъекции, потому что препараты местно вызывают раздражение, пациентам некомфортно. Лучше вводить препарат подкожно.
Photo: Creators Collective / Unsplash
Ректальный путь используется крайне редко, при невозможности применения таблетированных или инъекционных форм.
Использование препаратов в зависимости от значений шкалы боли
В наше время разработана шкала боли, на основании шкал из трехступенчатой лестницы обезболивания. Ей удобно пользоваться. Она показывает, какие препараты должны использоваться при той или иной выраженности болевого синдрома, позволяет оценить степень боли. Обратите внимание, в этой шкале не названы препараты, которые используются инъекционно. Почему? Потому что мы делаем акцент на том, что при лечении хронического болевого синдрома нужно использовать неинвазивные формы, менее травматичные для пациентов.
Лечение слабой боли
Остановимся на лечении слабой боли. Это первая ступень лестницы обезболивания: придя к нам, пациент с таким уровнем боли будет оценивать ее по шкале от одного до трех. На вопрос «Как у Вас болит?» он может ответить: «Если брать шкалу от 0 до 10, где 0 – не болит совсем, а 10 – боль нестерпимая, то у меня – где-то 1-2». В этой ситуации мы используем препараты из группы НПВС или парацетамол.
Препараты этой группы при необходимости можно сочетать со слабыми и сильными опиоидами, поскольку НПВС потенциируют (усиливают) действие опиоидов.
Теперь поговорим о конкретных препаратах из группы НПВС.
Парацетамол
Что касается побочных эффектов, то парацетамол, в первую очередь, гепато-, и нефротоксичен. Даже 4 грамма парацетамола могут вызвать развитие острой печеночной недостаточности, а дозировка 10-12 граммов вызывает острую печеночную недостаточность, и это ситуация, несовместимая с жизнью практически у всех пациентов. Поэтому необходимо очень аккуратно назначать парацетамол, несмотря на то, что это препарат выбора у пациентов с деменцией.
Еще нужно помнить, что максимальная продолжительность приема парацетамола при использовании максимальных суточных доз не должна превышать 5-7 дней.
Местные анестетики
Теперь поговорим о местных анестетиках.
Например, у вас есть пациент с большим опухолевым распадом, с обширной раной или пролежнем. Такого человека нужно обезболить, и, как вы понимаете, в этой ситуации уже не работают препараты из группы НПВС и слабые опиоиды. Даже сильные опиоиды не дают достаточного эффекта, и при перевязках пациент испытывает боль.
В этом случае добавьте местный анестетик за 30-40 минут до перевязки. В результате у пациента снизится патологическая пульсация, которая возникает при раздражении ноцицептивных рецепторов и перераздражает кору головного мозга. Местные анестетики, которые вы добавили прервут или уменьшать поток болевых импульсов от ноцицептивных рецепторов к задним рогам спинного мозга, благодаря анестетикам, они будут осознаваться корой головного мозга как менее выраженная боль.
Опиоиды
Опиоиды работают на уровне задних рогов спинного мозга и центральной нервной системы, но важно помнить, что часто к опиоидам нужно обязательно добавлять адъюванты. Например, при нейропатической боли, при большом опухолевом распаде, больших пролежнях и незаживающих язвах. Скажем, у пациента есть опухоль, которая сдавливает нервные стволы или большое количество окружающих тканей.
В этом случае добавьте местные анестетики, добавьте антиконвульсанты или препараты этой группы, и вы облегчите состояние больного. Адъюванты работают очень хорошо, их нужно использовать при нейропатической боли и боли, вызванной поражением костей.
Когда у пациента большой опухолевый распад или массивная рана, пульсация с периферии значительно усиливает боль, в этом случае нужно использовать адъюванты: антидепрессанты, антиконвульсанты, глюкокортикостероиды, миорелаксанты.
Из антидепрессантов чаще всего используется амитриптилин – неоднозначный препарат. Это препарат, который требует накопления, его дозу нужно наращивать постепенно: сначала назначаем по полтаблетки на ночь, потом, в зависимости от реакции пациента, добавляем второй прием и оцениваем эффект.
Дексаметазон
Дексаметазон – это отличный препарат, который используется в паллиативной помощи и в лечении болевого синдрома. В него входит множество компонентов, которые помогают купировать боль. Он незаменим в ситуации, когда нужен противоотечный эффект, например, при отеке головного мозга, метастазах или первичной опухоли.
При заболеваниях гортани, глотки, когда сильная опухоль сдавливает нервные стволы, этот препарат помогает уменьшить отек и слегка уменьшить объем опухоли. В результате боль станет существенно меньше.
Дексаметазон помогает и в сложных ситуациях: если есть метастазы в позвоночник с разрушением позвонков, со сдавливанием нервных стволов, на периферии.
Конечно, этот препарат тоже токсичен, но в таких ситуациях, если у пациента в анамнезе нет активного язвенного процесса, его можно назначать.
Теперь я напомню базовые вещи при применении препаратов перорально. Их нужно давать после приема пищи.
Миорелаксанты
Лечение умеренной (средней) боли
Для пациентов с умеренной болью есть два препарата: Трамал (трамадол) и Палексия (тапентадол). Если слабые опиоиды неэффективны или, допустим, есть противопоказания, то мы начинаем использовать низкие дозы сильных опиоидов, и не надо этого бояться. Особенно если речь о пожилых людях.
Достоинство трамадола – в его минимальном наркогенном эффекте: физическая и психическая зависимости при его приеме практически не развиваются. У препарата есть активизирующее действие, то есть на фоне приема трамадола человек может быть несколько возбуждённым, тревожным, у него может развиваться бессонница, появляться тахикардия, тремор, повышаться давление. Поэтому нужно правильно подбирать минимальную дозу и помнить, что увеличение суточной дозы трамадола свыше 400 мг не приведёт к усилению эффекта, в связи с чем не надо доводить дозу до 600 мг.
Также нужно помнить, что качество этого препарата очень сильно зависит от производителя: есть производители, чей препарат обладает, к сожалению, сильно выраженными побочными действиями, поэтому некоторые пациенты плохо переносят трамадол.
Для пациентов старше 65 лет есть ограничения: суточная доза трамадола не должна превышать 300 мг. Пациентам с когнитивными нарушениями, с почечной и печёночной недостаточностью трамадол не назначается.
Также этот препарат не рекомендуется использовать вместе с трициклическими антидепрессантами (амитриптилином), потому что при их сочетании у пациента может развиться серотониновый криз: он станет тревожным, беспокойным, появится тремор. Такое состояние серьезно снижает качество жизни человека.
Трамадол не сочетается также с сильными опиоидами: если пациента перевели с трамадола, например, на трансдермальную терапевтическую систему, при прорывах боли не надо одновременно назначать трамадол и фентаниловый пластырь! Это убийственная схема, потому что в этой ситуации будет работать только трамадол, фентанил – работать не будет, он тут совершенно бесполезен. В результате пациент будет испытывать боль и до бесконечности наращивать дозу трансдермальной терапевтической системы.
Палексия
Это хороший относительно новый на фармацевтическом рынке препарат, выпускается в дозировках 50 и 100 мг, планируется ввоз в РФ в дозировке 150мг и в более высоких дозировках (200мг, 250мг).
Какие у него достоинства? Это препарат выбора для пациентов 65+, для пациентов с когнитивными нарушениями, он в меньшей степени вызывает запоры и эффективен для больных с суставными болями. Кроме того, он пролонгированный, анальгезия – до 12 часов, то есть в сутки используется всего две таблетки.
Если говорить о недостатках препарата, на российском фармацевтическом рынке нет коротких форм Палексии, поэтому титровать его неудобно. В некоторых регионах этот препарат не включен в социальную льготу, при этом он довольно дорогой для пожилых пациентов: в среднем упаковка стоит от 800 рублей.
Когда переходить на сильные опиоиды?
Если слабые опиоиды не работают, нужно переходить на низкие дозы сильных опиоидов. Используйте любой из сильных опиоидов, не бойтесь активно их применять.
Что здесь еще важно? В ситуации, когда мы переводим пациента с трамадола на сильные опиоиды, очень сложно объяснить родственникам и самим пациентам, что это необходимо. Поэтому предлагаем очень простой алгоритм действий.
Лечение сильной боли
Photo: Franck V. / Unsplash
Если мы планируем перевести пациента на пролонгированные морфины, у нас есть прекрасный спектр дозировок этого препарата: 10, 30, 60 и 100 мг.
Инъекционный морфин – это хороший препарат, который мы можем титровать, подбирать дозу. Он начинает действовать через 30-40 минут. С его помощью можно легко купировать любой прорыв боли. Этот препарат также используется у пациентов в терминальной стадии и при длительной инфузии.
Промедол
Не используйте этот препарат!
Достоинства пролонгированных форм
При использовании таблетированных пролонгированных форм концентрация препарата снижается медленно, и пациент до приема следующей дозы не чувствует боли, а риск передозировки препарата сведен к минимуму.
Photo: pina messina / Unsplash
Таргин и Бупраксон за счет наличия в их составе налоксона совершенно не интересен наркоманам, потому что это антидот, антагонист опиоидных рецепторов, и если растворить таблетку препарата и ввести его внутривенно, вместо предвкушаемого удовольствия наркоман получит абстиненцию.
Таргин
Достоинства: удобно использовать за счет различных дозировок, меньше приводит к запорам.
Бупраксон
У этого препарата соотношение бупренорфина с налоксоном практически один к одному. Бупраксон это – препарат выбора при почечной недостаточности, потому что, в отличие от других наркотических средств, он выводится через желудочно-кишечный тракт. Он был разработан для использования при диагностических манипуляциях, при ожогах, для лечения в хирургической практике, но очень хорошо работает при нейропатической боли. Мы используем его перед перевязками и у больных с почечной недостаточностью. Как базовый препарат назначаем по 1-2 таблетки под язык каждые 6-8 часов, эффект наступает через 30 минут, максимальное действие 2-3 часа.
Использование трансдермальных терапевтических систем (ТТС)
При использовании ТТС важно учитывать, что они дают более пологую кривую концентрации в крови, которая практически не меняется.
Напротив, наркогенный потенциал инъекций растет, и пациенту нужно увеличение дозы или кратности приема препарата.
Из-за неплотного прилегания ТТС у пациентов с сухой кожей, гипергидрозом, с температурой, с кахексией нет возможности первоначального накопления препарата в «депо», поэтому у таких пациентов ТТС нельзя использовать.
У ТТС есть три поколения.
Первое – это препарат Дюрогезик. В его резервуаре было чистое действующее вещество и тонкая мембрана. После наклеивания пластыря на кожу существовал высокий риск разрыва мембраны и высвобождения большого количества фентанила, что приводило к токсическому воздействию на организм большой дозы препарата. Поэтому, например, пластыри нельзя апплицировать на свежевыбритую кожу (острые бритые волоски могут разорвать мембрану) или на кожу с оволосением (не будет полного прилегания).
Второе поколение ТТС – Дюрогезик Матрикс. Опасность передозировки у препарата существенно ниже, потому что действующее вещество находится в матрице, как в губке, и высвобождение идет медленнее, за 10-12 часов.
Третье, современное поколение, ТТС – Дюрогезик Матрикс с мембраной.
Достоинства ТТС
Препарат нельзя использовать у больных без подкожно-жировой клетчатки (кахексичных), с температурой, гипергидрозом, желтухой, сухими или поврежденными кожными покровами, заболеваниями кожи.
В области применения возможен контактный дерматит.
Нельзя применять вместе ТТС и трамадол!
Нужно помнить, что пластырь с ТТС не наклеивают на больное место – так он местно не действует, он имеет системный эффект.
При аппликации пластыря важно обеспечить его плотный контакт с кожей. Поэтому нельзя клеить его на волосы, на бритую, сухую, поврежденную или влажную кожу.
ТТС наклеивается в места с подкожно-жировой клетчаткой: предплечье, грудная стенка, лопатка, внутренняя поверхность бедра. Однако в последнем случае возникают сложности со сменой памперса.
Каждые 72 часа меняется место локализации ТТС. В течение этого времени нельзя принимать ванну или душ, чтобы пластырь не отклеился, но можно обтирать пациента влажными полотенцами. Ванну или душ можно принять в момент смены пластыря.
Если пациент утратил возможность принимать препараты перорально и трансдермальная терапевтическая система тоже нельзя применять (кахексия), нужно переходить на суббукальные и сублингвальные формы: Просидол, Бупраксон.
Заключение: основные рекомендации по обезболиванию паллиативных пациентов
Главные рекомендации по обезболиванию паллиативных пациентов следующие:
Ниже публикуем таблицу оформления рецептурных бланков на обезболивающие препараты, облегчающую врачам процедуру выписки рецептов.
Материал подготовлен с использованием гранта Президента Российской Федерации на развитие гражданского общества, предоставленного Фондом президентских грантов.
Чем можно заменить промедол
— трансдермальные терапевтические системы (ТТС) фентанила (пластырь на 72 ч);
— пропионифенилэтоксиэтилперидин (просидол) — защечные таблетки;
— трамадола гидрохлорид в виде таблеток;
— трамадола гидрохлорид в виде капсул.
В 2017 г. в нашу страну поступил и начал применяться еще один препарат — оксикодон + налоксон (таргин), который был зарегистрирован в России 2015 г.
Для правильного выбора, какой из трех препаратов следует предпочесть в каждой клинической ситуации, необходимо более детально изучить все особенности, преимущества и недостатки каждого из них.
1. Морфин
Лекарственные взаимодействия и предостережения
Морфин усиливает действие снотворных, седативных, местно-анестезирующих лекарственных средств, препаратов для общей анестезии и анксиолитиков.
Применение
Морфин производят во многих странах в самых разнообразных неинвазивных формах: свечи, таблетки, капсулы, раствор или сироп для приема внутрь. Капсулы и таблетки производят двух видов: быстрого действия и продленного действия (на 12 или 24 ч). Есть формы препаратов с быстрым высвобождением, которые позволяют более точно назначить (титровать) необходимую и безопасную дозу для пациента (такие формы пока у нас не зарегистрированы).
Согласно рекомендациям ВОЗ, а также национальным рекомендациям США, Канады, Великобритании и некоторых других стран, пероральный путь введения препаратов является предпочтительным, начиная со второй ступени (при умеренной боли), если есть такая возможность. Лекарственные препараты следует вводить наиболее эффективным, удобным и наименее болезненным способом [3—7].
Однако уже давно установлено, что трамадол (как и кодеин) не у всех пациентов эффективен. Это связывают с выраженным генетическим полиморфизмом цитохрома Р4502Д6: у 6% населения (европеоидного типа), имеющих от природы повышенную активность этой цитохромной системы, эффект трамадола будет значительно выше, а у 8—10% лиц, у которых этот фермент ослаблен, обезболивание будет неэффективным [9].
Таким образом, почти каждый десятый пациент может иметь недостаточный эффект при обезболивании трамадолом (или кодеином), и это будет показанием к переходу на малые дозы сильных опиоидных препаратов.
Rp: Tabl. Morphini 0,03 № 40 (сорок)
Rp: Caps. Morphini 0,03 № 40 (сорок)
S: по 1 капс. 2 раза в сутки
2. ТТС фентанила
Общие сведения. История создания фентанила составляет всего 57 лет. В 1959 г. его синтезировал немецкий химик Пол Янссен, и с 1960 г. он применяется для проведения анестезии во время оперативных вмешательств [1].
Особенности фармакологии фентанила
Поскольку фентанил является высокоактивным опиоидным препаратом, во многих зарубежных руководствах не рекомендуется применять ТТС фентанила у опиоид-наивных пациентов (тех, кто раньше не принимал опиоиды) [10—13].
Биодоступность фентанила из ТТС весьма вариабельна. Указанные дозы препарата в мкг/ч, как правило, отражают среднее количество лекарственного средства, поступающего пациенту в течение времени предписанного для применения ТТС. Безусловно, у разных пациентов имеются индивидуальные особенности диффузии препарата, от чего будет зависеть его поступление в системный кровоток. Так, например, для ТТС 100 мкг/ч средняя (±SD) доставка составляет 97 (±15) мкг/ч, а количество неиспользованного фентанила в пластыре через 3 дня может варьировать от 30—85% исходного содержимого [18, 19].
У пациентов в состоянии кахексии концентрация фентанила в плазме снижается на 1/3 — 1,2, что вероятно связано с истощением подкожно-жировой клетчатки, а также со снижением гидратации кожи [20, 21].
Лекарственные взаимодействия
Фентанил метаболизируется посредством CYP3A4. Поэтому при одновременном применении лекарственных средств, ингибирующих этот цитохром (флюконазол, вориконазол, циметидин, антибиотики группы макролидов: эритромицин, кларитромицин, грейпфрутовый сок), повышается плазменная концентрация препарата (ингибируется распад фентанила в печени), а карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, рифампицин индуцируют активность CYP3A4, соответственно снижая эффективность фентанила за счет усиления метаболизма.
Предостережения
Современные пластыри матриксного типа не рекомендуется разрезать, хотя теоретически это безопасно и не вызывает проблем. После регистрации и появления ТТС в минимальной дозе — 12 мкг/ч, титрование стало достаточно точным, и, по данным зарубежных авторов, сейчас нет необходимости в их разрезании [6].
Разрешенные начальные дозы для ТТС фентанила в качестве сильного опиоида в Великобритании составляют 12—25 мкг/ч в зависимости от предшествующей терапии, а доза 12 мкг/ч признана наиболее безопасной начальной дозой для полностью опиоиднаивных пациентов и для некоторых ослабленных пациентов, получающих низкие дозы слабого опиоида при умеренной боли. Нежелательные эффекты (тошнота и рвота) чаще встречаются у опиоид-наивных пациентов. С целью предотвращения побочных явлений не рекомендуется ежедневно повышать дозу ТТС [22].
В рекомендациях Европейской ассоциации паллиативной помощи от 2012 г. отдельный раздел посвящен использованию ТТС фентанила и ТТС бупренорфина, в котором указано, что эксперты не выявили никаких достоверных различий в эффективности между препаратами для трансдермального применения и другими опиоидами, но было отмечено превосходство ТТС в отношении риска развития запора и предпочтений пациентов. Это свидетельствует о том, что в ряде случаев опиоиды в форме ТТС являются удобными и эффективными обезболивающими средствами у пациентов, ранее не получавших опиоиды 3-й ступени [3].
В российских национальных клинических рекомендациях «Хронический болевой синдром (ХБС) у взрослых пациентов, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи», рекомендуется использовать ТТС как средство выбора у пациентов, которым по различным причинам невозможно назначить препараты перорально или трансмукозально (защечно или под язык), например, при мукозитах, язвенном или опухолевом поражении слизистой оболочки полости рта, дисфагии, а также при боли постоянного характера. Исключением являются пациенты с выраженной кахексией, повышенным потоотделением и нарушениями целостности кожных покровов [23].
Выписка препарата на рецептурном бланке
Препарат выписывается на рецептурном бланке формы № 148−1/у-88, № 148−1/у-04 (л), № 148−1/у-06 (л).
В соответствии с МНН пластыри фентанила следует выписывать следующим образом:
Rp: ТТS Fentanyli 25 mkg/h № 10 (десять)
S: по 1 пластырю на 3 суток
Максимальное количество препарата, выписываемое на одном рецептурном бланке, может быть увеличено при оказания медицинской помощи ым пациентам, но не более чем в 2 раза.
Оксикодон
Фармакология
Оксикодон является сильным опиоидом, по своим свойствам подобен морфину, но сильнее его в 1,5 раза. Биодоступность препарата при пероральном приеме составляет 75% (60—87%), начало действия — через 20—30 мин после перорального приема препарата быстрого высвобождения, а время достижения пиковой концентрации в плазме 1—1,5 ч. Период полувыведения из плазмы 3,5 ч, продолжительность действия 4—6 ч [27].
Метаболизм оксикодона и предостережения при его применении
Оксикодон метаболизируется главным образом путем образования нороксикодона посредством CYP3A4, но около 10% оксикодона превращается в оксиморфон посредством изофермента CYP2D6 [33, 34].
Около 20% оксикодона выводится с мочой без изменений. При умеренной печеночной недостаточности период полувыведения увеличивается примерно на 2 ч. При почечной недостаточности концентрация оксикодона в плазме увеличивается на 50%, а период полураспада удлиняется на 1 ч. Хотя, по мнению некоторых авторов, оксикодон не рекомендуется при тяжелой почечной недостаточности, он достаточно широко используется как альтернатива морфину при слабой и умеренной степени почечной недостаточности [37].
Мощное обезболивающее действие оказывает именно молекула оксикодона, а не его метаболиты, поэтому, как и фентанил, оксикодон является препаратом выбора при нарушениях функции почек, хотя выводится преимущественно с мочой, и выделительная функция почек напрямую влияет на уровень оксикодона в крови [38].
Использование оксикодона должно сопровождаться профилактическим назначением слабительных, поскольку, подобно морфину, оксикодон сильно тормозит перистальтику кишечника.
С целью уменьшения серьезных побочных эффектов оксикодона, главным образом со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в конце прошлого века был создан комбинированный препарат оксикодон с налоксоном, где налоксону отведена роль антидота в конкурентном влиянии опиоида оксикодона на перистальтику кишечника. Поскольку налоксон имеет бóльшее сродство к опиоидным μ2-рецепторам, которые расположены в стенке кишечника, он блокирует их и не дает возможности воздействовать на них оксикодону. Таким образом, оксикодон активно всасывается в ЖКТ (до 75%) и поступает в системный кровоток, после чего оказывает основное обезболивающее действие, а налоксон, который практически не всасывается в ЖКТ (3%), обеспечивает хороший кишечный пассаж на фоне приема сильного опиоида. Применяется у неонкологических пациентов с умеренной и сильной болью, у онкологических больных для длительной опиоидной терапии. Препарат под брендовым названием таргин широко применяется в Америке и в Европе, зарегистрирован также в России и поступит для использования в 2017 г. Учитывая, что препарат впервые будет применяться в нашей стране, в представленном обзоре более подробно приведены правила его клинического использования [38].
Применение
Комбинированный препарат, содержащий оксикодон и налоксон (антагонист опиоидных рецепторов), в виде таблеток продленного действия таргин (Targin) зарегистрирован в России следующих дозах:
— налоксон 2,5 мг/оксикодон 5 мг;
— налоксон 5 мг/оксикодон 10 мг;
— налоксон 10 мг/оксикодон 20 мг;
— налоксон 20 мг/оксикодон 40 мг.
Таблетки пролонгированного действия принимают независимо от приема пищи, с достаточным количеством жидкости, не следует их делить или раздавливать.
Таблетка пролонгированного действия содержит двойную полимерную матрицу, предназначенную только для перорального использования. Предполагается, что при нецелевом использовании инъекционное введение компонентов таблетки (особенно тальк) могут вызвать локальный некроз тканей и гранулему легких или привести к другим серьезным, потенциально смертельным эффектам.
Минимальная дозировка препарата содержит всего 5 мг оксикодона и 2,5 мг налоксона, она используется в следующих ситуациях:
— для подбора эффективной дозы в начале терапии;
— при составлении необходимой промежуточной дозы (например, доза 15 мг по оксикодону);
— для постепенного снижения дозы препарата в случае его полной отмены.
В проведенных клинических исследованиях высокие дозы препарата хорошо переносились вплоть до 120/60 мг/сут. Однако число пациентов, получавших эту дозу, было недостаточным для ее официальной регистрации.
Максимальная суточная доза, согласно инструкции к препарату, определена в пределах 40/80 мг налоксон/оксикодон, что соответствует приему пролонгированных таблеток в дозе 40 мг/сут (по оксикодону) 2 раза в сутки.
За рубежом пациентам, которым требуются более высокие дозы препарата, рекомендуют принимать дополнительно оксикодон пролонгированного действия в те же временные интервалы в пределах максимальной общей суточной дозы 400 мг оксикодона пролонгированного действия. В этих случаях при приеме дополнительной дозы оксикодона положительное действие налоксона на пищеварительный тракт частично нивелируется.
Назначение налоксона/оксикодона одновременно с морфином (инъекционным или перорально) в качестве дотации нежелательно или требует постоянного мониторинга состояния пациента, поскольку эти препараты оказывают синергетическое действие при одновременном назначении [28—31].
В соответствии с зарегистрированной инструкцией препарат налоксон/оксикодон не предназначен для терапии острой боли или прорывов боли, поскольку не является быстродействующим, однако появились отдельные работы по применению его в терапии послеоперационной боли [40, 41].
Для лечения прорыва боли разовая доза опиоид
