Лучше старых двух
Новые лекарства против ВИЧ – головная боль российских пациентов. На рынках США и Европы представлены многокомпонентные препараты Генвойя (Genvoya), Дескави (Descovy), Одефси (Odefsey), Вемлиди (Vemlidy) и Триумек (Triumeq). Ни один из них не зарегистрирован в России. Разбираемся, когда эти лекарства появятся в наших аптеках, и почему фармгиганты не спешат выводить новые препараты на российский рынок.
Основной компонент ряда новых комбинированных препаратов – тенофовир алафенамид фумарат (Tenofovir Alafenamide Fumarate, TAF) – разработан фармкомпанией Gilead Sciences. Рекомендован для лечения и профилактики ВИЧ и гепатита B. TAF, который иногда называют «новым тенофовиром» входит в состав комбинированных препаратов Генвойя, Дескави и Одефси. В отличие от «старого» тенофовира (Tenofovir Disoproxil Fumarate, TDF), менее пагубно влияет на почки и минеральную плотность костной ткани.
Очевидное преимущество комбинированных препаратов в том, что несколько компонентов совмещены в одной таблетке. Для подавления вирусной нагрузки человек, как правило, принимает 1-3 таблетки в день, а не 4-8, как это происходит со «старыми» препаратами. Кроме того, противовирусная активность в новых лекарствах с TAF обнаруживается в десятикратно меньшей дозе. Следовательно, снижается негативное воздействие на костную ткань, почки и другие системы.
АРВ-препараты, в составе которых есть TAF:
Генвойя (элвитегравир + кобицистат + эмтрицитабин + TAF). Препарат предыдущего поколения Стрибилд (Stribild) содержит те же компоненты, но в 12 раз больше тенофовира (TDF). При равном противовирусном эффекте и практически одинаковой цене, схема с TAF имеет меньше побочных эффектов. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) США даже исключило из аннотации к препарату предупреждение о негативном воздействии на скелет.
Помимо прочего, Генвойя в сочетании с дарунавиром 800 мг/сут – это потенциально безопасный вариант для упрощения терапии у пациентов с мультирезистентностью к препаратам АРВТ.
Одефси (рилпивирин + эмтрицитабин + TAF) – обновлённая схема препаратов Комплера/Эвиплера (то же + TDF). Менее токсичен, чем препарат-предшественник.
Дескави (эмтрицитабин + TAF) называют «трувадой нового поколения». Препарат используется не только для лечения, но и для доконтактной профилактики (ДКП) ВИЧ. Зарегистрирован в США и одобрен Европе. В качестве ДКП в западных странах его могут начать использовать уже через три года, что значительно расширит возможности для профилактики ВИЧ.
Отдельно стоит выделить монокомпонентный Вемлиди (TAF). В дозировке 25 мг в день лекарство одобрено для лечения хронического гепатита В. Противовирусная эффективность не уступает лекарству предыдущего поколения на основе TDF (торговое название: Виреад, 300 мг / сутки). При этом TAF более эффективно обеспечивает доставку тенофовира в гепатоциты.
Ещё один новый препарат – Триумек (Triumeq) компании ViiV Healthcare, с режимом приема «всё в одном один раз в день» – включает абакавир (600 мг), долутегравир (50 мг) и ламивудин (300 мг).
Когда новые препараты появятся в России?
СПИД.ЦЕНТР обратился к производителям препаратов, чтобы узнать, когда они появятся на российском рынке. По словам замдиректора европейского отдела по связям с общественностью Gilead Sciences Стивена Хэда, компания «планирует подать заявку на регистрацию Генвойи и Вемлиди во втором квартале 2017 года. Её одобрение ожидается во втором квартале 2018 года». Говоря о Дескави, господин Хэд заявил, что компания пока не подтвердила сроки регистрации препарата.
Что касается Одафси, то подача заявки на этот препарат в России является ответственностью фармацевтической компании Janssen. Представители Janssen на запрос СПИД.ЦЕНТРа оперативно ответить не смогли.
В ViiV Healthcare также не отреагировали на запрос СПИД.ЦЕНТРа о сроках регистрации Триумека. Однако наш источник заявил о том, что компания планирует начать регистрацию во втором квартале 2017-2018 годов.
Почему российские пациенты годами ждут появления новых препаратов?
Главным фактором выпуска лекарств на рынок той или иной страны является желание производителя. Причной, которая препятствует быстрой регистрации новых лекарств в России, может быть сложный бюрократический процесс. Основными мировыми регуляторами в сфере фармацевтики являются FDA и EMA (Европейское медицинское агентство). Ряд стран автоматически признаёт решения этих регуляторов, но у России – особый путь. Правительство требует у производителей, которые желают выйти на российский рынок, проводить исследования, которые, зачастую, уже проходили до этого.
Ещё один мотив – финансовый. Пока в США обновляют рекомендации по профилактике и лечению ВИЧ – где вместо «устаревшего» Стрибилда предпочтительным называют Генвойю – пациентские организации в России безуспешно добиваются того, чтобы в перечень Жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) включили Труваду. В конце прошлого года перечень ЖНВЛП в очередной раз отказались расширять – у государства на это нет денег.
Годовой курс Трувады не попал в этот список из-за высокой цены – 150 тысяч рублей в год. Причём, имеется в виду Трувада для лечения, о широком внедрении препарата в качестве доконтактной профилактики в России пока речи не идёт, хотя затраты на превентивное применение в группах высокой уязвимости обошлись бы государству гораздо дешевле, чем последующая терапия. В прошедшем году в России зарегистрировали 98 тысяч новых случаев ВИЧ, половина (49%) из которых приходится на незащищённые гетеросексуальные связи.
Тенофовир «старого образца» (TDF) включили в перечень ЖНВЛП совсем недавно. Это позволило резко снизить стоимость препарата: с 70 до 3,7 тыс. руб. за годовой курс лечения, число получателей медикамента возросло в 10 раз. Речь здесь идёт об отечественных дженериках TDF, которые выпускают фармкомпании BIOCAD, АО «Фармасинтез» и ООО «Технология лекарств».
При этом, все три российских аналога TDF выпущены в форме отдельной таблетки, а не комбинированного препарата.
В феврале «Ведомости» опубликовали информацию о том, что правительство РФ готово разрешить производство препаратов против ВИЧ в обход патентов. За принудательное лиценирование неоднократно выступала Федеральная антимонопольная служба. В декабре 2016 года замначальника Управления контроля социальной сферы и торговли ФАС России Надежда Шаравская заявила о том, что принудительное лицензирование приведёт к снижению цен на лекарства и увеличит охват терапией пациентов с ВИЧ.
Пока же состоятельные пациенты могут приобретать комбинированные препараты у перекупщиков: Генвойю, например, в российской интернет-аптеке продают по цене 1200 евро за упаковку на месяц.
Что лучше абакавир или тенофовир
В новой версии дополнены разделы об антиретровирусной терапии и общей информации по лечению. Впервые включена рекомендация по перебоям и добавлены два раздела: по профилактике ВИЧ-инфекции и лечению сопутствующих заболеваний.
Клинические рекомендации для взрослых
Добавлены разъяснения о назначении АРТ, где говорится, что её «следует рекомендовать независимо от количества CD4 и уровня вирусной нагрузки». Также отмечается незамедлительное назначение АРТ при беременности: «Не рекомендуется при лабораторном подтверждении инфицирования ВИЧ у беременных женщин откладывать начало АРТ до получения всех уточняющих результатов обследования».
Добавлены критерии мониторинга состояния костной ткани и побочных эффектов лечения. Впервые упомянуты критерии проведения теста на резистентность до начала лечения, обновлён перечень препаратов, ограниченных в использовании при определённых условиях. В частности, не рекомендуется долутегравир для беременных женщин на 1-м триместре и из-за неэффективности и риска развития резистентности также не рекомендуется комбинация абакавир/ламивудин/зидовудин.
Антиретровирусная терапия
Предпочтительные схемы АРТ первого ряда для взрослых расширили до трех вариантов:
В качестве альтернативных схем первого ряда указаны две схемы:
Долутегравир указан, как один из вариантов АРТ первого ряда, что соответствует мировым тенденциям. Но присутствие элсульфавирина в числе схем АРТ первого ряда вызывает беспокойство, поскольку препарат недостаточно исследован по ряду показателей.
В перечень упрощённых режимов добавлен долутегравир + ламивудин. Исключены и не рекомендованы к использованию: невирапин и диданозин. Последний из-за высокой токсичности.
Среди АРВ-препаратов для особых случаев впервые указан современный препарат доравирин и комбинированные препараты: элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира алафенамид фумарат; биктегравир/ эмтрицитабин/тенофовира алафенамид фумарат. доравирин/ламивудин/тенофовир.
Впервые включена рекомендация по бесперебойному обеспечению лекарствами, в которой подчёркивается важность включения расходов на лекарства в региональные бюджеты.
В разделе профилактики ВИЧ-инфекции подробно прописаны механизмы назначения и проведения постконтактной профилактики (ПКП), которая рекомендована «для экстренной профилактики заболевания лицам, подвергшимся риску заражения ВИЧ-инфекцией». В первую очередь ПКП рекомендуется медикам, подвергшимся аварийной ситуации.
Добавлены разделы: «Лечение вторичных и сопутствующих заболеваний при ВИЧ-инфекции» и «Патологоанатомическая диагностика».
Клинические рекомендации для детей
Рекомендовано назначение АРТ для детей с подтверждённой ВИЧ-инфекцией, независимо от возраста, клинических проявлений и показателей CD4. Детям от 6 недель до 1 года рекомендовано назначение АРТ в течение 2-х недель после постановки на диспансерный учёт.
Предпочтительные схемы стартовой АРТ по возрасту:
Альтернативные варианты АРТ:
Впервые для детей от 12 лет рекомендован долутегравир, а эфавиренз исключён из предпочтительных вариантов для всех возрастов. Невирапин рекомендован только для детей младше 2 недель, а среди альтернативных вариантов АРТ впервые появились комбинации: рилпивирин/тенофовир/эмтрицитабин (от 12 лет) и элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира алафенамид фумарат (от 6 лет и старше).
Данная страница не существует!
Услуги инфекционной клиники
Диагностика, профилактика и лечение
Фиброэластометрия и УЗ-диагностика молочных желез, щитовидной железы, мошонки, брюшной полости
Биохимия. Анализ крови: общий, клинический. Анализы на витамины, микроэлементы и электролиты. Анализ на ВИЧ-инфекцию, вирусные гепатиты, бактерии, грибки и паразиты
Максимально точное определение выраженности фиброза печени неинвазивным методом при помощи аппарата FibroScan 502 TOUCH
Гинеколог в H-Сlinic решает широчайший спектр задач в области женского здоровья. Это специалист, которому вы можете полностью доверять
Дерматовенерология в H-Сlinic — это самые современные и эффективные алгоритмы диагностики и лечения заболеваний, передающихся половым путем, грибковых и вирусных поражений, а также удаление доброкачественных невусов, бородавок, кондилом и папиллом
Возможности вакцинопрофилактики гораздо шире Национального календаря прививок. H-Clinic предлагает разработку плана вакцинации и современные высококачественные вакцины в наличии
Терапевт в H-Сlinic эффективно решает задачи по лечению заболеваний, которые зачастую могут становиться большой проблемой при наличии хронического инфекционного заболевания
Врач-кардиолог H-Сlinic проведет комплексную диагностику сердечно-сосудистой системы и при необходимости назначит эффективное терапию. Сердечно-сосудистые проблемы при инфекционных заболеваниях, требуют специфичных подходов, которые мы в состоянии обеспечить
Наша цель — новое качество вашей жизни. Мы используем современные диагностические алгоритмы и строго следуем наиболее эффективным протоколам лечения.
Общая терапия, Инфекционные заболевания, Гастроэнтерология, Дерматовенерология, Гинекология, Вакцинация, УЗИ и фиброэластометрия, Кардиология, Неврология
Биохимия, Общий/клинический анализ крови, Витамины и микроэлементы/электролиты крови, ВИЧ-инфекция, Вирусные гепатиты, Другие инфекции, бактерии, грибки и паразиты, Комплексы и пакеты анализов со скидкой
В наличии и под заказ качественные бюджетные решения и препараты лидеров рынка лечения инфекционных болезней. Аптека H-Clinic готова гибко реагировать на запросы наших клиентов. Мы поможем с оперативным поиском препаратов, которые обычно отсутствуют в сетях.
Безопасность и приверженность длительной терапии нуклеозидными и нуклеотидными аналогами у больных хроническим гепатитом В
Изучение безопасности и приверженности длительной терапии нуклеозид(т)ными аналогами хронического гепатита В (ХГВ)
Материалы и методы
В исследование включены 101 больной ХГВ, которые получали лечение тенофовиром, энтекавиром или телбивудином в течение не менее трех лет. Оценивали динамику сывороточного уровня креатинина и расчетной скорости клубочковой фильтрации (СКФ), активности креатинфосфокиназы (КФК), другие нежелательные явления, а также приверженность к терапии.
При лечении тенофовиром в течение 5 лет отмечено увеличение креатинина сыворотки в среднем на 14 мкмоль/л (на 12,2%) и снижение СКФ в среднем на 12,3 мл/мин (на 13,5%). При лечении телбивудином в течение 8 лет СКФ увеличилась в среднем на 6,2 мл/мин (на 5,9%), а при лечении энтекавиром в течение 8 лет она практически не изменилась. У 5 (21,7%) пациентов, принимавших телбивудин, наблюдалось выраженное повышение активности КФК с клиническими признаками миопатии, у 3 из них терапия была прекращена. При лечении энтекавиром и тенофовиром клинически значимых изменений КФК и развития миопатии не отмечено. Частота “сохранения на терапии” при лечении телбивудином была ниже (48% к 8 году лечения), чем при применении тенофовира (72% к 5 году лечения) и энтекавира (89% к 8 году лечения). Хорошая приверженность к лечению при приеме энтекавира (91%) и тенофовира (92%) отмечалась чаще, чем при приеме телбивудина (70%)
Энтекавир и тенофовир – наиболее безопасные препараты при длитель- ном лечении ХГВ и характеризуется высоким уровнем “сохранения на терапии” и приверженности. При длительном лечении тенофовиром необходим контроль функции почек.
Вмире около 260 млн человек страдают хроническим гепатитом В (ХГВ) [1]. В России заболеваемость ХГВ достигает 12,6 на 100 тыс населения, а число больных составляет от 3 до 5 млн [2]. В настоящее время для лечения ХГВ применяют пегилированный интерферон-α или аналоги нуклеозидов и нуклеотидов (АН), главным образом, энтекавир, тенофовир дизопроксил фумарат, тенофовир алафенамид и реже телбивудин 5. В последние годы чаще применяют АН, которые подавляют репликацию вируса, что, как правило, сопровождается нормализацией активности печеночных ферментов и улучшением гистологической картины печени (в том числе, регрессом фиброза) [5]. Лечение ХГВ предполагает длительный прием АН (не менее 3–5 лет), а в некоторых случаях, в частности, при циррозе печени, может потребоваться и пожизненное лечение, что определяет актуаль ность оценки безопасности и приверженности к терапии 8. Низкая приверженность снижает эффективность лечения, увеличивает риск осложнений, а также способствует селекции резистентных штаммов вируса 11.
Целью исследования было изучение безопасности и приверженности длительной терапии АН.
Материалы и методы
Для оценки безопасности терапии, наряду с опросом и осмотром, каждые 6 мес оценивали активность аминотрансфераз, креатинфосфокиназы (КФК) и сывороточный уровень креатинина. Для оценки почечной безопасности определяли скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле Cockcroft-Gault (в мл/мин).
На основании анкетирования и подсчета количества таблеток проводились оценка нежелательных явлений, приверженности пациентов к лечению и «сохранение на терапии». Анкетирование осуществлялось каждые 3-6 месяцев при встрече с пациентом или во время телефонного звонка. Приверженность к лечению оценивали на основании количества пропусков приемов препарата за один месяц (0-1 – хорошая; 2-3 – удовлетворительная; более 3 – плохая). «Сохранение на терапии» определяли как % от числа пациентов, продолжавших лечение исходно назначенным препаратом.
Статистический анализ был выполнен с использованием программы MedCalc (версия 11.2, 2011 MedCalcSoftwareb vba, Ostend, Belgium). Для определения различий количественных показателей между группами использовали ранговые тесты Манна-Уитни, Крускала-Уоллиса или критерий Джонкхиера-Терпстры. Оценка приверженности к лечению проводилась по результатам U-теста Манна-Уитни при сравнении медианы наблюдений количества принятых таблеток в группе каждого препарата за 3 месяца. Оценка мощности производилась методом Монте-Карло. Средние значения креатинина сыворотки и СКФ представлены как медиана и интерквартильный диапазон (IQR).
Результаты
За период с 2008 по 2017 г. 101 больной ХГВ получал противовирусную терапию АН в течение не менее трех лет (максимально в течение 9 лет). У 12 пациентов было отмечено развитие резистентности к препарату, а один АН был заменен на другой, поэтому число наблюдений составило 113. В 65 случаях пациенты принимали энтекавир в дозе 0,5 мг/сут, в 25 – тенофовир дизопроксил фумарат в дозе 300 мг/сут и в 23 – телбивудин в дозе 600 мг/сут. Исходная характеристика пациентов приведена в (табл. 1).
| Показатели | Тенофовир (n=25) | Энтекавир (n=65) | Телбивудин (n=23) | Всего (n=113) |
|---|---|---|---|---|
| Возраст, годы | 43±13 | 44±14 | 35±12 | 42±14 |
| Мужчины, n (%) | 21 (84) | 45 (69) | 4 (17) | 85 (75) |
| Масса тела, кг | 75±13 | 76±15 | 77±13 | 76±14 |
| Цирроз, n (%) | 5 (20%) | 5 (8%) | 0 | 10 (9%) |
| АСТ, МЕ/мл | 75±53 | 93±75 | 79±34 | 86±64 |
| АЛТ, МЕ/мл | 121±83 | 100±69 | 110±52 | 108±70 |
| Длит. лечения, мес | 43±10 | 68±28 | 64±31 | 61±30 |
Почечная безопасность. Сывороточ ный уровень креатинина при лечении энтекавиром, телбивудином и тенофовиром оставался в пределах референсных значений на протяжении всего периода лечения. При лечении тенофовиром он увеличился в среднем на 14,0 мкмоль/л (7,0;27,0) за 5 лет (p=0,0034), или на 12,2% (8,0;27,5) от исходного (рис. 1).
Рис. 1. Изменение креатинина сыворотки (мкмоль/л) от исходного при терапии АН
Увеличение сывороточного уровня креатинина на 10% и более от исходного наблюдалось у 17 (68%) пациентов, от 5 до 10% – у 6 (24%). При лечении энтекавиром сывороточный уровень креа тинина снизился в среднем на 6,6 мкмоль/л (-10,1;7,9) к 8-му году лечения, или на 7,5% (–11,5;8,2) от исходного. Увеличение уровня креатинина на 10% и более от исходного отмечено у 11 (17%) пациентов, от 5 до 10% – у 10 (15%). При лечении телбивудином сывороточный уровень креатинина снизился на 8,1 мкмоль/л (-10,4;1,4) к 8-му году лечения, или на 9,8% (-11,6;1,5). Увеличение сывороточного уровня креатинина сыворотки от 5 до 10% от исходного наблюдалось у 3 (13%) пациентов. Случаев более значительного повышения сывороточного уровня креатинина не было.
| Степень повышения КФК | n=23 |
|---|---|
| 1 (до 3 норм) | 6(26,1) |
| 2 (от 4 до 7 норм) | 3 (13,0) |
| 3 (от 8 до 10 норм | 2 (8,7) |
| 4 (более 10 норм) | 1 (4,4) |
При лечении тенофовиром СКФ в среднем снизилась на 12,3 мл/мин (–21,8;–6,8) к 5-му году (p=0,008), или на 13,5% (–24,0;–7,5) (рис. 2). У 4 (16%) пациентов наблюдалось снижение СКФ на 15% и более от исходной. При лечении телбивудином СКФ в среднем увеличилась на 6,2 мл/мин (-7,3;19,7) к 8-му году (p=0,023), или на 5,9% от исходной. При лечении энтекавиром СКФ практически не изменилась (+0,2 мл/мин; –5,8;+15,2) к 8-му году, что составило +0,21% (–6,1;16,0).
Рис. 2. Изменения СКФ (мл/мин) по Кокрофту-Голту при терапии АН
Другие нежелательные явления. Большинство нежелательных явлений в ходе терапии АН были легкими или умеренно выраженными и транзиторными (табл. 3). Наиболее частые нежелательные явления, которые, вероятно, были связаны с АН, включали повышение активности АЛТ и/или АСТ (19,8%), головную боль (9,8%), тошноту (20,7%) и астенический синдром (13,8%). Повышение активности АЛТ и/или АСТ за весь период наблюдения отмечено в 20 (19,8%) случаях в среднем через 13±5 мес терапии. При этом, у 8 пациентов повышение активности АЛТ и/или АСТ было преходящим, у 12 пациентов было обусловлено разви тием резистентности к препарату и рецидивом гепатита В (2 пациента исходно получали энтекавир и 10 – телбивудин). Во всех случаях развития резистентности и вирусологического прорыва терапия была изменена (10 пациентов начали прием тенофовира и 2 – прием энтекавира).
| Нежелательные явления | Тенофовир (n=25) | Энтекавир (n=65 | Телбивудин (n=23) | Всего (n=113) |
|---|---|---|---|---|
| Миалгия | 5 (21,7) | 0 | 0 | 5(4,9) |
| Новообразования | 1 (4,3) | 1 (1,5) | 0 | 2 (1,9) |
| Дискомфорт и боль в правом подреберье | 2 (8,7) | 2 (3,0) | 1 (4,0) | 5 (4,9) |
| Тошнота | 6 (23,0) | 12 (18,4) | 3 (12,0) | 21 (20,7) |
| Головная боль | 12 (52,1) | 5 (7,6) | 3 (12,0) | 20 (19,8) |
| Повышение АЛТ и/или АСТ | 12 (52,1) | 6 (9,2) | 2 (8,0) | 20 (19,8) |
| Желудочно-кишечные нарушения | 1 (4,3) | 1 (1,5) | 1 (4,0) | 3 (2,9) |
| Астенический синдром | 5 (21,7) | 5 (7,7) | 4 (16,0) | 14 (13,8) |
| Смерть | 1 (4,3) | 1 (1,5) | 0 | 2 (1,9) |
Два (1,9%) пациента умерли. Один случай смерти не был связан с гепатитом В и лечением, у второго пациента без цирроза печени, достигшего авиремии, причиной смерти было гепатоцеллюлярная карцинома.
Рис. 3. «Сохранение на терапии» (%) при лечении АН
Лечение телбивудином прекратили 12 (52,1%) из 23 пациентов. К 8-му году лечения частота «сохранения на терапии» составила 47,9%. Причинами прекращения лечения были неэффективность (вирусологический прорыв) в 8 случаях, неэффективность лечения и развитие миопатии одновременно в 2, развитие миопатии в 1, немедицинские показания в 1. Лечение энтекавиром прекратили 7 (10,7%) пациентов, а частота «сохранения на терапии» в течение 8 лет составила 89,3%. Два пациента прекратили лечение вследствие его неэффективности (вирусологический прорыв), трое – по причине, не связанной с препаратом или заболеванием, и двое – умерли. Лечение тенофовиром прекратили 6 (24,0%) пациентов (во всех случаях по причине, не связанной с препаратом или заболеванием), а частота «сохранения на терапии» в течение 5 лет составила 76,0%. При этом, в первые 3 года все пациенты продолжали лечение энтекавиром и тенофовиром. Всего 10 пациентов самостоятельно (не по медицинским показаниям) прекратили лечение АН, 1 (4,3%) из них получал телбивудин, 3 (4,6%) – энтекавир и 6 (24%) – тенофовир. Причинами прекращения лечения оказались отсутствие возможности покупать препарат (n=7) и планирование беременности (n=3).
Приверженность к терапии. При лечении энтекавиром хорошая приверженность к терапии (>97%) отмечена у 59 (91%) пациентов, удовлетворительная (90-97%) – у 2 (3%) и плохая (
Обсуждение
Лечение АН, как правило, безопасно и хорошо переносится. В редких случаях, особенно у больных с декомпенсированным поражением печени, возможно развитие тяжелой миопатии, невропатии, почечной недостаточности и лактат-ацидоза вследствие повреждения митохондриальной ДНК [14]. В нашем исследовании ни у одного пациента не отмечено развитие этого тяжелого и часто фатального осложнения. Среди других нежелательных явлений АН описаны поражение почек, мышц и костной ткани.
Известно, что у больных ХГВ, особенно на стадии цирроза печени, чаще, чем в популяции, встречается нарушение функции почек. В одном исследовании СКФ у 20% больных ХГВ до начала терапии составляла 60-89 мл/мин/1,73 м2 [15]. В связи с этим, вопросы почечной безопасности при лечении АН приобретают особую актуальность. При лечении тенофовиром встречается поражение почек (включая синдром Фанкони) и костей (остеопения и остеопороз) вследствие тубулопатии [16,17]. В одной из работ показано, что терапия тенофовиром в течение 2 лет сопровождается уменьшением СКФ в среднем на 4,8 мл/мин, при этом у 18% пациентов отмечено снижение СКФ на 25% и более, а у 1,2% – ниже 50 мл/мин [18]. В исследовании Wu и соавт. СКФ при лечении тенофовиром в течение 3 лет снизилась в среднем на 6,5 мл/мин [22]. Мы также отметили снижение СКФ (в среднем на 12,3 мл/мин) и повышение уровня креатинина сыворотки (в среднем на 14 мкмоль/л) при лечении тенофовиром в течение 5 лет. У 16% пациентов наблюдалось снижение СКФ на 15% и более и лишь у 1 (4%) – на 25% от исходного. Ни у одного пациента не отмечено снижения СКФ менее 50 мл/мин. В связи с небольшим количеством пациентов (n=25) мы не выявили статистически достоверных факторов риска снижения СКФ при лечении тенофовиром. В литературе факторами риска повреждения почек при лечении тенофовиром считают наличие сахарного диабета, низкую концентрация витамина D в крови и исходное заболевание почек. Поэтому в настоящее время у пациентов с исходными признаками или факторами риска повреждения почек рекомендуется применять энтекавир или новую форму тенофовира (тенофовир алафенамид) [19]. Мы не обнаружили статистически достоверного изменения уровня креатинина сыворотки (–6,6 мкмоль/л) и СКФ (+0,2 мл/мин) при лечении энтекавиром в течение 8 лет. В исследовании Wu и соавт. также не отмечено клинически значимого изменения СКФ (в среднем +2,0 мл/мин/1,73м2) при лечении энтекавиром в течение 3 лет [22].
В нашем исследовании при лечении телбивудином (в среднем в течение 5 лет) наблюдалось снижение сывороточного уровня креатинина (в среднем на 8,1 мкмоль/л) и увеличение СКФ (в среднем на 6,2 мл/мин). Другие авторы также отмечают улучшение показателей азотовыделительной функции почек при лечении телбивудином, механизм которого остается неясным [20]. В частности в исследовании GLOBE показано, что СКФ увеличилась в среднем на 8,5% от исходной при лечении телбивудином в течение 2 лет. Более значительное повышение СКФ отмечено у пациентов с исходными факторами риска почечного повреждения: исходная СКФ в пределах 60-89 мл/мин/1,73 м2 (на 17,2%), возраст старше 50 лет (на 11,4%), компенсированный (на 7,2%) и декомпенсированный цирроз печени (на 2,0%) [21]. Могут ли эти данные рассматриваться как основание для применения телбивудина у больных с исходным нарушением функции почек или факторами риска ее развития остается неясным, особенно с учетом более высокой частоты развития резистентности при длительном приеме телбивудина по сравнению с энтекавиром и тенофовиром.
В нашем исследовании у 52% пациентов, получавших телбивудин, наблюдалось повышение активности КФК в среднем через 19±3 мес от начала лечения. У 5 (21,7%) пациентов отмечены признаки миопатии (боли и слабость в мышцах), а у 3 из них – прогрессирование поражения мышц. В работе Zou и соавт. незначительное повышение активности КФК (
Заключение
Длительная терапия энтекавиром и тенофовиром безопасна и характеризуется высокой частотой «сохранения на терапии» и хорошей приверженностью к лечению. При длительной терапии тенофовиром необходим мониторинг функции почек. Лечение телбивудином ассоциируется с высокой частотой преждевременного прекращения терапии вследствие развития резистентности к препарату и поражения мышц. Плохая приверженность к лечению телбивудином наблюдалась у лиц молодого возраста и сопровождалась более высоким риском неэффективности терапии.
