Инфекционные побочные эффекты ритуксимаба. У кого их ожидать?
Актуальность
Ритуксимаб – препарат, широко используемый в лечении аутоиммунных заболеваний, однако не лишенный серьезных побочных эффектов.
Представляем Вашему вниманию результаты исследования, в котором оценили частоту серьезных инфекционных событий на фоне терапии ритуксимабом и факторы риска.
Дизайн исследования
Французские исследователи ретроспективно проанализировали данные пациентов из когортного одноцентрового исследования (2005-2016 гг.).
Речь шла о пациентах с аутоиммунными заболеваниями, получивших как минимум 1 курс ритуксимаба (полностью законченный курс терапии). Частота серьезных инфекционных явлений и частота назначения иммуноглобулин заместительной терапии оценивали в течение 24 месяцев после начала терапии ритуксимабом.
Результаты
Заключение
У пациентов с аутоиммунными заболеваниями, которые начали терапию ритуксимабом, частота серьезных инфекционных нежелательных явлений составляет 17,3 на 100 человеко-лет в первый год и 11,3 во второй год. Коморбидные заболевания, возраст и сопутствующая терапия являются важными факторами риска инфекционных побочных эффектов.
Источник: Sarah Stabler, Jonathan Giovannelli, David Launay, et al. Serious infectious events and immunoglobulin replacement therapy in patients with autoimmune diseases receiving rituximab: a retrospective cohort study, Clinical Infectious Diseases. 2020: ciaa127.
Сравнение клинико-иммунологических эффектов оригинального ритуксимаба (Мабтера) и его биоаналога (Ацеллбия) у больных ревматоидным артритом
Сравнить влияние оригинального ритуксимаба (РТМ) и его биоаналога на уровни острофазовых показателей, аутоантител, иммуноглобулинов и CD19+В лимфоцитов у больных ревматоидным артритом (РА)
Материалы и методы
В исследование включено 54 пациента с РА, из которых 34 получали терапию оригинальным РТМ (1-я группа) и 20 больных – биоаналогом (2-я группа). Уровни С-реактивного белка (СРБ), IgM ревматоидного фактора (РФ), IgG, IgM, IgA определяли в сыворотке нефелометрическим методом, антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), IgA РФ, антитела к модифицированному цитруллинированному виментину (АМЦВ) – методом иммуноферментного анализа; количество CD19+В-лимфоцитов – методом проточной цитофлюориметрии.
Концентрация СРБ в двух группах достоверно (p Заключение
Оригинальный РТМ и его биоаналог оказывали сходное действие на лабораторные показатели воспалительной активности и концентрацию аутоантител, вызывали полную деплецию В-лимфоцитов и существенно не влияли на уровни иммуноглобулинов в сыворотке крови.
Ревматоидный артрит (РА) – хроническое иммуновоспалительное (ауто иммун ное) заболевание, характеризующееся развитием деструктивных изменений суставов, системным воспалением внутренних органов и широким спектром сопутствующих заболеваний [1,2]. Прогресс, достигнутый в терапии РА в последние годы, связан, с одной стороны, с расширением возможностей ранней диагностики заболевания, с другой – с разработкой генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), селективно блокирующих ведущие звенья иммунопатогенеза заболевания [3]. Внед рение инновационных препаратов в клиническую практику позволило повысить эффективность терапии и улучшить прогноз у пациентов, страдающих наиболее тяжелыми формами РА, но одновременно привело к кардинальному удорожанию лечения [4,5]. Снижение стоимости лечения эффективными, но дорогостоящими ГИБП и, как следствие, увеличение доступности инновационной терапии для пациентов, живущих в странах с ограниченными экономическими ресурсами, является приоритетной задачей здравоохранения всех стран мира. Эта проблема частично решена благодаря разработке биоаналогов (biosimilars) ГИБП, широкое применение которых в клинической практике стало возможным благодаря окончанию срока действия патентов для многих оригинальных ГИБП [5].
В патогенезе РА важная роль отводится патологи ческой активации В-лимфоцитов, в связи с чем при менение анти-В-клеточных препаратов является перспективным направлением терапии РА [6,7]. Из данной группы препаратов для лечения РА наиболее широко используется ритуксимаб (РТМ), который представляет собой химерные моноклональные антитела к CD20 молекуле, экспрессирующейся на мембране В-клеток. Клинические и иммунологические эффекты терапии РТМ и его место в лечении РА детально представлены в наших предыдущих публикациях [3,8] и обзорах других авторов [9]. В настоящее время РТМ рассматривается как эффективный препарат для лечения РА, включенный в международные (EULAR) [10] и российские рекомендации [11].
Российской биотехнологической компанией «BIOCAD» разработан препарат химерных моноклональных антител к CD20 (BCD-020, Ацеллбия®), являющийся биоаналогом препарата Мабтера® («Ф.Хоффманн-Ля Рош» Лтд., Швейцария) и зарегистрированный для лечения неходжкинской лимфомы в 2014 г. В 2016 г. было завершено международное сравнительное клиническое исследование препаратов Ацеллбия® и Мабтера® у пациентов с активным РА (BIORA), которое продемонстрировало их терапевтическую эквивалентность [12], что послужило основой для регистрации препарата Ацеллбия для терапии РА.
В последние годы получены данные о возможности применения РТМ в более низких дозах по сравнению с предлагаемыми в рекомендациях и инструкциях [13,14]. Принимая во внимание рекомендации по дозировке РТМ у онкогематологических больных (375 мг/м2) и среднюю площадь поверхности тела взрослого человека, равную 1,6-1,7 м2, можно заключить, что в данной популяции препарат чаще всего используется в дозах 600-700 мг на инфузию [15]. Это послужило основанием для проведения исследования ALTERRA (ALTErnative Rituximab regimen in Rheumatoid Arthritis), целью которого было изучение эффективности и безопасности применения Ацеллбии в дозе 600 мг дважды с интервалом в 2 недели в качестве первого ГИБП для лечения активного РА, резистентного к терапии метотрексатом (МТ) [16].
Целью нашей работы было сравнение клинической эффективности, динамики показателей острой фазы воспаления (СОЭ, СРБ), аутоантител (IgM/IgA ревматоидных факторов [РФ], антител к цитруллинированным белкам), иммуноглобулинов классов G, M и A, количества В-лимфоцитов у больных РА на фоне терапии оригинальным РТМ и его биоаналогом.
Материал и методы
В исследование включали пациентов с достоверным диагнозом РА (критерии АCR/EULAR 2010 г.), наблюдавшихся в ФГБНУ НИИР им В.А. Насоновой в период с 2010 по 2017 г. Пациентам 1-й группы проводили терапию оригинальным РТМ в дозе 500 мг или 1000 мг внутривенно с интервалом в 2 недели, 2-й группы – биоаналогом РТМ в дозе 600 мг с интервалом в 2 недели.
Клинические и лабораторные показатели анализировали непосредственно перед началом терапии, через 12 и 24 недели после первой инфузии. Для оценки эффективности использовали критерии EULAR. Ремиссию заболевания оценивали по индексу DAS28. Критериями хорошего ответа на терапию считали уменьшение DAS28 более чем на 1,2 и конечное значение индекса 5,1.
Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета программ Stаtistica 10.0 (StatSoft, США), включая общепринятые методы параметрического и непараметрического анализа. Для параметров, распределение которых отличалось от нормального, при сравнении двух групп использовали критерий Манна–Уитни, а при сравнении трех и более групп – критерий Крас кела–Уоллеса. Результаты представлены в виде медианы (Ме) с интерквартильным размахом [25–75-й процентили]. Корреляционный анализ проводился по методу Спирмена. Различия считали статистически значимыми при p
Результаты
В исследование было включено 54 пациента с достоверным диагнозом РА, которые были разделены на две группы (табл. 1): 34 больных 1-й группы получали оригинальный РТМ в дозе 500 мг (n=12) или 1000 мг (n=22) внутривенно с интервалом в 2 недели, 20 больных 2-й группы – биоаналог РТМ внутривенно в дозе 600 мг с интервалом в 2 недели. Большинство больных были женского пола, среднего возраста, с длительным течением заболевания, серопозитивные по IgM РФ и антителам к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), имели высокую активность воспалительного процесса, II или III рентгенологическую стадию,II функциональный класс, умеренное нарушение жизнедеятельности. Пациенты 1-й группы до начала терапии РТМ получали ингибиторы фактора некроза опухолей (ФНО)-α (n=13) и абатацепт (n=1) без достаточного эффекта. Больные 2-й группы до назначения РТМ не получали ГИБП.
| Показатели | 1-я группа (n=34) | 2-я группа (n=20) |
|---|---|---|
| Женщины, n (%) | 31 (91,1) | 18 (90,0) |
| Возраст, годы | 49,0 [42,0;64,0] | 61,5 [54,0;66,5] |
| Длит. заболевания, мес | 66,0 [36,0;132,0] | 39,5 [20,0;84,0] |
| Предшествующая терапия, n (%) | ||
| метотрексат | 19 (55,9) | 20 (100) |
| другие БПВП | 10 (29,4) | 0 |
| нет | 5 (14,7) | 0 |
| Рентгенологическая стадия, n (%) | ||
| I | 1 (2,9) | 2 (10,0) |
| II | 15 (44,1) | 13 (65,0) |
| III | 10 (29,4) | 4 (20,0) |
| IV | 8 (23,5) | 1 (5,0) |
| Функ. класс, n (%) | ||
| I | 1 (2,9) | 4 (20,0) |
| II | 29 (85,3) | 11 (55,0) |
| III | 4 (11,8) | 5 (25,0) |
| IV | 3 (8,8) | 0 |
| DAS28 | 6,2 [5,5;6,8] | 5,6 [4,9;6,8] |
| HAQ | 1,9 [1,5;2,4] | 1,7 [1,2;2,3] |
| СОЭ, мм/ч | 56,5 [37,0;62,0] | 45,0 [19,5;80,0] |
| СРБ, мг/л | 20,5 [13,8;46,2] | 12,3 [8,9;42,5] |
| IgM РФ, МЕ/мл | 166,7 [47,6;519,8] | 197,0 [83,2;492,5] |
| IgM РФ+, n (%) | 26 (78,8) | 18 (90,0) |
| АЦЦП, Ед/мл | 100,0 [37,9;100,0] | 161,8 [98,3;300,0] |
| АЦЦП+, n (%) | 28 (82,3) | 20 (100) |
Исходно медиана DAS28 составила 5,9 [5,4;6,8], SDAI – 33,1 [23,8;44,6] и CDAI – 29,6 [22,2;38,3]. Через 24 недели хороший или удовлетворительный ответ по критериям EULAR был зарегистрирован у 33 (97,0%) пациентов 1-й группы и 17 (85,0%) больных 2-й группы. Ремиссия по DAS28 ( 0,05), в то время как во 2-й группе у пациентов, хорошо ответивших на терапию, выявили достоверное увеличение уровня АМЦВ и тенденцию к повышению уровню IgM РФ по сравнению с таковыми у пациентов с умеренным ответом или отсутствием ответа.
Лечение оригинальным РТМ у пациентов с хорошим ответом на терапию привело к достоверному снижению концентрации IgM РФ в сыворотке через 12 и 24 недели на 65% и 66%, соответственно, по сравнению с исходным уровнем (табл. 2). У 20% IgM РФ-позитивных больных после лечения перестал определяться IgM РФ. Уровень IgA РФ у пациентов, хорошо ответивших на терапию, достоверно снизился через 12 и 24 недели на 87% и 85%, соответственно, по сравнению с исходным показателем, а у больных с удовлетворительным ответом или отсутствием ответа – на 88% и 79% (табл. 2). При применении биоаналога РТМ через 12 и 24 недели у пациентов, ответивших на лечение, концентрация IgM РФ в сыворотке снизилась на 80% и 87%, соответственно (табл. 2), а у 10% IgM РФ–позитивных больных РА наблюдалась сероконверсия. Уровень IgA РФ через 12 и 24 недели у пациентов с хорошим ответом снизился на 72% и 85%, соответственно, по сравнению с исходным показателем, а у больных с удовлетворительным ответом или отсутствием ответа – на 60% и 68%, соответственно (табл. 2).
| Показатели | 1-я группа (n=34) | 2-я группа (n=20) | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Все пациенты (n=34) | Хороший ответ (n=15) | Умеренный/нет ответа (n=19) | Все пациенты (n=20) | Хороший ответ (n=5) | Умеренный/нет ответа (n=15) | |
| Примечание: *p | ||||||
| DAS28 | ||||||
| Исходно | 6,2 [5,5;6,8] | 5,9 [5,3;6,8] | 6,3 [5,6;7,1] | 5,6 [4,9;6,8] | 5,6 [5,2;6,6] | 5,6 [4,7;6,9] |
| 12 недель | 3,9 [3,4;4,5]* | 3,5 [2,7;3,9]* | 4,4 [4,1;4,8]* | 4,3 [3,2;4,8]* | 4,2 [2,6;4,4]* | 4,4 [3,3;5,1]* |
| 24 недели | 3,6 [2,6;4,1]* | 2,6 [2,3;2,7]* | 4,0 [3,7;4,5]* | 4,1 [3,1;4,7]* | 2,5 [2,3;2,6]* | 4,5 [3,8;4,8]* |
| СОЭ, мм/ч | ||||||
| Исходно | 56,5 [37,0;62,0] | 56,0 [37,0;62,0] | 58,0 [32,0;74,0] | 45,0 [19,5;80,0] | 40,0 [40,0;70,0] | 50,0 [14,0;87,0] |
| 12 недель | 27,0 [20,0;47,0]* | 23,0 [18,0;30,0]* | 38,0 [26,0;56,0]* | 20,0 [16,0;38,0]* | 16,0 [12,0;18,0]* | 22,0 [18,0;40,0]* |
| 24 недели | 28,0 [14,0;36,0]* | 15,0 [10,0;24,0]* | 32,0 [26,0;64,0]* | 21,5 [12,0;31,0]* | 12,0 [10,0;12,0]* | 28,0 [14,0;36,0]# |
| СРБ, мг/л | ||||||
| Исходно | 20,5 [13,8;46,2] | 20,4 [15,6;46,2] | 21,1 [9,2;59,1] | 12,3 [8,9;45,2] | 10,2 [8,6;37,1] | 14,4 [9,2;46,0] |
| 12 недель | 9,8 [3,6;18,5]* | 13,9 [5,4;18,0]* | 6,7 [3,5;18,9]* | 4,9 [2,2;11,3]* | 3,9 [1,6;5,1]* | 5,7 [2,4;13,3]* |
| 24 недели | 7,5 [3,6;22,2]* | 5,1 [2,6;17,2]* | 8,5 [6,4;30,4]* | 4,9 [2,3;21,9]* | 2,6 [1,2;4,2]* | 10,4 [2,7;24,1]# |
| IgM РФ, МЕ/мл | ||||||
| Исходно | 165,7 [47,6;519,8] | 343,3 [37,4;642,5] | 123,2 [47,6;379,3] | 232,0 [105,2;510,5] | 414,0 [263,0;502,0] | 170,0 [52,5;519,0] |
| 12 недель | 62,1 [16,1;140,2]* | 56,1 [14,9;145,4]* | 76,2 [25,2;126,0]* | 54,1 [32,35;129,0]* | 101,0 [53,2;112,0]* | 45,8 [26,4;146,0]* |
| 24 недели | 58,5 [11,3;123,2]* | 45,2 [9,5;123,2]* | 68,6 [11,3;137,4]* | 39,2 [25,4;101,0]* | 62,6 [33,9;102,0]* | 33,5 [14,0;100,0]* |
| IgA РФ, Ед/мл | ||||||
| Исходно | 155,7 [35,5;317,7] | 118,7 [9,2;308,3] | 218,2 [54,5;500,0] | 81,5 [26,3;185,2] | 104,7 [58,3;141,4] | 54,9 [16,9;200,4] |
| 12 недель | 23,1 [3,6;199,6]* | 15,8 [0,3;44,0]* | 26,7 [16,1;210,9]* | 24,8 [10,0;63,0]* | 29,2 [13,5;37,4]* | 22,1 [6,5;63,6]* |
| 24 недели | 25,0 [0,9;153,9]* | 18,1 [0,7;36,8]* | 45,5 [2,3;368,7]* | 16,8 [7,9;45,0]* | 15,7 [11,6;74,8]* | 17,8 [4,3;36,2]* |
| АЦЦП, Ед/мл | ||||||
| Исходно | 100,0 [37,9;100,0] | 100,0 [37,9;100,0] | 100,0 [24,7;100,0] | 112,7 [18,3;264,8] | 71,2 [31,9;264,5] | 120,4 [14,2;265,1] |
| 12 недель | 100,0 [26,1;100,0] | 100,0 [100,0;100,0] | 94,1 [26,1;100,0] | 71,7 [12,4;161,6]* | 71,6 [61,9;227,8] | 71,8 [12,2;154,9]* |
| 24 недели | 100,0 [29,0;100,0] | 100 [27,2;100,0] | 100,0 [14,6;100,0] | 61,3 [13,12;129,4] | 42,4 [13,3;53,2] | 69,6 [13,0;135,1] |
| АМЦВ, Ед/мл | ||||||
| Исходно | 559,4 [139,2;1000] | 950,9 [139,2;1000] | 298,7 [132,0;658,3] | 392,6 [75,7;1000,0] | 1000,0 [1000,0;1000] | 225,9 [60,8;654,5]# |
| 12 недель | 295,9 [74,0;962,7]* | 757,9 [113,9;1000] | 127,5 [58,3;418,5]* | 210,5 [40,3;940,6]* | 1000,0 [475,1;1000,0] | 109,6 [22,9;415,9] |
| 24 недели | 194,7 [58,3;844,8]* | 606,2 [64,6;988,8] | 110,9 [54,9;449,0]* | 153,8 [43,1;702,8] | 295,8 [132,5;329,8]* | 126,9 [24,4;832,4] |
| CD19+клетки, % | ||||||
| Исходно | 7,6 [3,5;12,7] | 8,2 [5,7;12,8] | 7,40 [2,50;12,00] | 9,2 [7,3;11,7] | 8,2 [7,8;12,5] | 10,1 [6,8;11,5] |
| 12 недель | 0,0 [0,0;0,03]* | 0,03 [0,00;0,07]* | 0,00 [0,00;0,00]* | 0,005 [0;0,01]* | 0,01 [0,01;0,01]* | 0 [0;0,01]* |
| 24 недели | 0,16 [0,06;0,63]* | 0,08 [0,03;0,13]* | 0,19 [0,1;0,68]* | 0,205 [0,015;1,70]* | 0,04 [0;0,21]* | 0,22 [0,02;2,15]* |
| IgG, г/л | ||||||
| Исходно | 14,7 [9,9;18,3] | 14,6 [10,4;16,7] | 14,8 [7,3;19,4] | 11,9 [9,3;14,1] | 12,3 [12,1;14,0] | 11,6 [8,9;14,2] |
| 12 недель | 12,4 [9,1;15,2]* | 14,1 [10,6;15,4] | 10,3 [6,9;13,1]* | — | — | — |
| 24 недели | 12,6 [6,9;17,3] | 12,8 [10,6;17,9] | 11,9 [6,8;18,8] | 9,9 [8,7;11,0]* | 10,5 [8,4;10,8] | 9,9 [8,7;11,2]* |
| IgM, г/л | ||||||
| Исходно | 2,0 [1,5;2,2] | 2,0 [1,4;2,8] | 1,8 [1,5;2,1] | 1,3 [0,9;1,7] | 1,5 [1,4;2,2] | 1,1 [0,9;1,6] |
| 12 недель | 1,6 [1,1;2,0]* | 1,6 [1,5;2,1]* | 1,6 [1,1;2,0]* | — | — | — |
| 24 недели | 1,6 [1,1;2,0]* | 1,5 [0,8;2,1]* | 1,6 [1,1;2,0]* | 0,8 [0,6;1,3]* | 0,8 [0,8;0,9]* | 0,7 [0,5;1,4]* |
| IgA, г/л | ||||||
| Исходно | 2,9 [2,1;4,8] | 3,5 [1,9;4,7] | 2,9 [2,3;5,0] | 3,7 [2,7;4,1] | 3,7 [2,9;4,2] | 3,7 [2,3;3,9] |
| 12 недель | 2,9 [1,9;4,3] | 3,8 [2,3;4,4] | 2,9 [1,8;4,8] | — | — | — |
| 24 недели | 2,9 [2,0;4,2] | 2,8 [2,1;3,6] | 3,0 [2,0;5,0] | 2,7 [1,8;3,3]* | 2,3 [1,9;2,8]* | 2,9 [1,6;3,3]* |
Медиана концентрация АЦЦП в сыворотке у пациентов с хорошим ответом оставалась высокой на фоне терапии РТМ у пациентов обеих групп, хотя у 7% и 15% АЦЦП-позитивных больных 1-й и 2-й групп, соответственно, наблюдалась сероконверсия. Уровень АМЦВ достоверно снизился через 12 и 24 недели на 38% и 62%, соответственно, в 1-й группе и на 46% и 61% во 2-й группе.
Деплеция CD19+ В-лимфоцитов была достигнута у всех пациентов как в 1-й, так и во 2-й группе. Через 24 недели выявлено нарастание количества В-клеток, более выраженное у больных с умеренным эффектом или отсутствием ответа на лечение. У двух больных, не ответивших на терапию, наблюдалось практически полное восстановление количества В-лимфоцитов через 24 недели.
Применение РТМ сопровождалось изменением концентрации иммуноглобулинов в сыворотке крови. В 1-й группе у пациентов с хорошим ответом на лечение через 12 недель уровень IgG снизился на 18% по сравнению с исходным показателем (табл. 2), а уровень IgM – на 19%, в то время как содержание IgA достоверно не изменилось. До начала терапии РТМ у 18% пациентов уровень IgG был ниже нормальных значений. У 15% из них он оставался сниженным через 24 недели. Во 2-й группе у пациентов с хорошим ответом через 24 недели выявлено достоверное снижение уровня IgG на 15%, IgM на 36% и IgA на 37%. Следует отметить, что в обеих группах медианы уровней иммуноглобулинов оставались в пределах нормы.
Обсуждение
Полученные результаты свидетельствуют о том, что оригинальный препарат РТМ Мабтера и его биоаналог Ацеллбия оказывают сходное влияние как на активность заболевания, так и на уровень лабораторных биомаркеров. По данным литературы, РТМ вызывает значительное снижение уровня СРБ и СОЭ, которое достигает 40% через 28 недель после введения препарата 18. У обследованных нами пациентов, получавших как оригинальный препарат, так и его биоаналог, достоверное снижение концентрации СРБ выявлено через 12 недель после введения РТМ. При применении биоаналога она нормализовалась через 24 недели, а СОЭ – уже через 12 недель после первой инфузии.
Для мониторинга терапии ГИБП в настоящее время используются не только клинические и лабораторные показатели активности, но и ряд иммунологических маркеров, изменение уровня которых может служить ранним предиктором обострения заболевания 22. Наряду со снижением уровней маркеров острой фазы воспаления (СОЭ, СРБ), у обследованных нами больных РА при лечении РТМ наблюдалось достоверное снижение концентрации IgM РФ, IgA РФ и АМЦВ при отсутствии существенной динамики титра АЦЦП. Содержание IgM РФ и IgA РФ достоверно снизилось через 12 недель после начала лечения, при этом у 20% и 10% серопозитивных пациентов, получавших оригинальный препарат и биоаналог, соответственно, перестал определяться IgM РФ. Другими авторами также показано уменьшение концентрации IgM РФ на 55-73% через 8 недель после начала терапии РТМ [20,21]. Данные литературы, касающиеся влияния РТМ на уровень IgA РФ в сыворотке больных РА, противоречивые. А. Tsiakalos и соавт. [22] выявили достоверное снижение уровня IgA РФ уже через 1-2 месяца после введения РТМ, однако M. Bokarewa и соавт. [23] не отметили статистически значимой динамики данного показателя.
В нашем исследовании РТМ оказывал различное влияние на уровень антител к АЦБ у больных РА: концентрация АЦЦП оставалась высокой на всем протяжении терапии оригинальным препаратом и умеренно снижалась при применении биоаналога через 12 недель после начала лечения, в то время как уровень АМЦВ достоверно снизился через 12 и 24 недели в обеих группах. Сходные результаты были получены А. Tsiakalos и соавт. [22] и Е. Toubi и соавт. [24], которые также не выявили достоверного изменения уровня АЦЦП на фоне лечения РТМ, и C. Vizioli и соавт. [25], обнаружившими достоверное снижение сывороточной концентрации АМЦВ у больных РА, получавших РТМ. Полагают, что выраженное снижение концентрации РФ и АМЦВ у больных РА, получающих ГИБП, в том числе РТМ, может быть обусловлено большей зависимостью этих показателей от воспалительной активности патологического процесса по сравнению с АЦЦП [2628]. Установлена связь между увеличением концентрации АМЦВ в крови и клинико-лабораторной активностью РА [29,30]. В частности, Н. Bang и соавт. [29] в небольшой выборке пациентов выявили прямую корреляцию между уровнем АМЦВ и DAS28 (r=0,404). Однако другие исследователи не обнаружили четкой связи воспалительной активности заболевания с сывороточными уровнями IgM РФ, IgA РФ и АМЦВ у больных РА [27,31,32]. По данным многочисленных исследований, АЦЦП являются более специфичным и стабильным серологическим маркером РА, не подвергаются сероконверсии и в меньшей степени зависят от клинической и лабораторной активности заболевания [26,33]. На фоне терапии ГИБП уровень АЦЦП не изменяется или незначительно снижается [24,31-37]. По нашим данным, АЦЦП перестали определяться в двух группах у 7% и 15% серопозитивных пациентов, соответственно, в основном среди больных с исходно низкими уровнями данных антител. Возможным объяснением этого факта могут быть, во-первых, различия преобладающих изотипов аутоантител – IgM для РФ и IgG для АЦЦП, что ассоциируется с различным по интенсивности воспалительным ответом [28,38,39]. АЦБ могут также активировать ингибирующие Fcγ рецепторы и несколько уменьшать выраженность воспаления [40]. Во-вторых, РФ и АЦБ продуцируются различными субпопуляциями В-лимфоцитов. АЦБ, вероятно, выделяются в основном цитруллин-реактивными В-клетками, относящимися к переключенным клеткам памяти, созревающим в зародышевых центрах. Количество этих клеток достоверно коррелирует с содержанием АЦЦП в сыворотке крови [41]. Источником РФ могут быть CD5+ В-лимфоциты. АЦБ продуцирующие плазматические клетки могут иметь меньшую пластичность и, возможно, в меньшей степени вовлечены в клеточные взаимодействия по сравнению с CD5+ В-лимфоцитами [42].
Представляют интерес данные C. Wunderlich и соавт. [43], проанализировавших влияние метотрексата, ингибиторов ФНО-α, РТМ, тоцилизумаба и абатацепта на динамику уровня АЦЦП у пациентов с РА. В течение 2,5 лет авторы выявили достоверное снижение содержания АЦЦП в группах пациентов, получавших РТМ и абатацепт, более выраженное у больных, хорошо ответивших на лечение. Отрицательная сероконверсия по АЦЦП наблюдалась у 5 и 2 пациентов, получавших абатацепт и РТМ, соответственно. При применении РТМ наблюдалось также снижение уровня общего IgG, однако он находился в пределах нормы.
В последние годы накоплено много данных, свидетельствующих о том, что АЦБ (и РФ) не только являются чувствительными и специфичными биомаркерами РА, но и имеют патогенетическое значение, выступая в роли дополнительных медиаторов воспаления и деструкции костной ткани. Это связано с усилением NETоза (neutrophil extracellular trap – нейтрофильная внеклеточная ловушка) нейтрофилов, опосредованного АЦБ, причем выраженность этого процесса коррелирует с гиперпродукцией АЦБ и медиаторов воспаления (провоспалительных цитокинов, хемокинов и молекул адгезии) [44]. АЦБ принимают участие в индукции остеокластогенеза и костной резорбции [28,45-48].
По данным экспериментальных исследований, наряду с индукцией остеокластогенеза АЦБ могут вызывать боль (механическая и термальная гиперчувствительность) при отсутствии признаков воспаления [47,49-51], что опосредуется ИЛ-8 зависимым механизмом 50. Таким образом, снижение уровня аутоантител у пациентов с РА на фоне терапии РТМ имеет важное патогенетическое значение (уменьшение воспаления, костной резорбции, боли), а также позволяет говорить о достижении не только клинической, но и иммунологической ремиссии заболевания.
Одним из основных иммунологических эффектов РТМ является транзиторная, но почти полная деплеция В-лимфоцитов периферической крови. В нашем исследовании полная деплеция CD19+ В-лимфоцитов через 12 недель отмечалась у всех пациентов, получавших РТМ, и сохранялась через 24 недели у 70% из них. При этом было выявлено снижение уровня IgG и, более выраженное, IgM и IgA в сыворотке крови, однако в целом их средний уровень остался в пределах нормы. По данным литературы, РТМ оказывает незначительное влияние на плазматические клетки, не экспрессирующие CD20, поэтому концентрация IgG и IgA существенно не меняется [52]. В то же время концентрация IgM может снижаться, что обусловлено деплецией «непереключенных» (non-swithed) В-клеток памяти (IgD+CD27+), участвующих в синтезе «естественных» антител [53]. Через 24 недели после введения РТМ уровни IgM и IgE снижались в большей степени (на 3050%), чем IgG и IgA ( 12,7 г/л) ассоциировалось с высокой эффективностью РТМ в 85% случаев [59].
Заключение
Таким образом, при сравнении клинико-иммунологических эффектов терапии оригинальным препаратом Мабтера и его биоаналогом Ацеллбией была выявлена сходная динамика анализируемых покзателей. При менение обоих препаратов приводило к снижению активности заболевания, уровней острофазовых показателей и концентрации аутоантител, деплеции В-лимфоцитов при сохранении нормального уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови. Серопозитив ность по IgM РФ и/или АЦБ и повышенные уровни данных аутоантител можно рассматривать в качестве предикторов хорошего ответа на проводимую терапию.
