Медицинские интернет-конференции
Языки
Влияние коротких курсов приема аводарта на лечебный патоморфоз доброкачественной гиперплазии предстательной железы
Ломакин Д.В.
Научные руководители: д.м.н., профессор, Попков В.М.;
д.м.н., профессор, Маслякова Г.Н.
Резюме
Длительное время ДГПЖ считалась хирургической патологией, и только начиная с 90-х годов, в общепринятые стандарты лечения вошла медикаментозная терапия. Из современных препаратов, применяемых при консервативном лечении больных гиперплазией простаты, только ингибиторы 5-альфа-редуктазы способны предотвращать прогрессирование заболевания. Целью данного исследования явилось изучение клиникой картины и морфологического субстрата ДГПЖ под влиянием аводарта при коротких сроках лечения. Изучен материал, полученный от 51 больного с диагнозом ДГПЖ, которым проводилось лечение аводартом от 1 до 2 месяцев. В зависимости от клинической эффективности применения аводарта пациенты были разделены на 2 группы: первая группа – пациенты отметившие субъективное улучшение – 20 человек (39%); вторая группа – пациенты, не отметившие улучшения – 31 человек (61%). По данным лабораторно-инструментального исследования у пациентов первой группы после 1-2 месяцев лечения аводартом имелись значительно более выраженные изменения по сравнению со второй группой. Анализ биопсийного материала, также отметил более выраженную положительную динамику в первой группе.
Ключевые слова
Статья
Длительное время ДГПЖ считалась хирургической патологией, и только начиная с 90-х годов, в общепринятые стандарты лечения вошла медикаментозная терапия [1]. Из современных препаратов, применяемых при консервативном лечении больных гиперплазией простаты, только ингибиторы 5-альфа-редуктазы способны предотвращать прогрессирование заболевания [2,3]. Однако до конца не изучен темп снижения клинических проявлений ДГПЖ под влиянием аводарта, а также сопутствующие этому морфологические изменения в ткани простаты.
Цель. Изучение клиникой картины и морфологического субстрата ДГПЖ под влиянием аводарта при коротких сроках лечения.
Материал и методы. Изучен материал, полученный от 51 больного с диагнозом ДГПЖ, которым проводилось лечение аводартом от 1 до 2 месяцев, в клинике урологии Клинической больницы им. С.Р. Миротворцева СГМУ. В зависимости от клинической эффективности применения аводарта пациенты были разделены на 2 группы: первая группа – пациенты отметившие субъективное улучшение – 20 человек (39%); вторая группа – пациенты, не отметившие улучшения – 31 человек (61%). Лечебный эффект оценивали на основании исследования уровня ПСА; ТРУЗИ простаты с определением размеров железы, остаточной мочи (ОМ) до и после консервативного лечения; урофлоуметрического контроля; морфологической верификации при помощи полифокальной биопсии простаты под трансректальным ультразвуковым контролем (по показаниям) и операционного материала полученного до и после консервативного лечения.
Анализ биопсийного материала 51 пациента в группе до лечения позволил установить, что наиболее часто признаки пролиферации и гиперплазии выявлялись со стороны железистого компонента, что позволило в 48% случаев поставить диагноз простой железистой формы. В 45,6% случаев был диагностирован железисто-фиброзный вариант, и только в 6,4% случаев встречался стромальный вариант ДГПЖ.
Из 51 пациента прошедшего курс лечения аводартом в течение 1-2 месяцев, до лечения диагноз ПИН был поставлен в 29 случаях, причем ПИНВС – у 14 больных и ПИННС – у 15. Через 1-2 месяца после лечения динамика морфологических изменений была разноплановой. В первой группе у 13 пациентов существенной морфологической перестройки не произошло, и у больных сохранялся тот морфологический тип ПИН, который диагностировался и до лечения. В 3 случаях у пациентов с ПИННС был диагностирован ПИНВС и у одного пациента с простой железистой формой появился ПИННС. А у 3-х пациентов отмечен явный лечебный патоморфоз: в 2-х ПИНВС и в 1-ом ПИННС, диагностированные до лечения, после проведенного курса не проявлялись. Стоит отметить, что у данных пациентов также отмечена явные улучшения по результатам лабораторно-инструментального обследования. Во второй группе у 14 пациентов существенной морфологической перестройки не наблюдалось. Однако в 13 случаях отмечена отрицательная динамика: в 5 случаях у пациентов с ПИННС был диагностирован ПИНВС, в 4 ПИН появился у пациентов с простой формой железистой гиперплазии, и особого внимания заслуживали 4 пациента, у которых диагностирован рак простаты, причем в 2-х случаях высокодифференцированная и в 2-х умереннодифференцированая аденокарцинома. И только в 4-х случаях наблюдался положительный лечебный патоморфоз: в 2-х случаях ПИННС и в одном случае ПИНВС, диагностированные до лечения, не проявлялись после, и в одном случае ПИНВС перешел в ПИННС. Обращало на себя внимание уменьшение выраженности воспалительной инфильтрации в первой группе, что может объяснять положительный клинический результат, тогда как во второй она была значительно выражена.
Выводы. Таким образом, сравнительный анализ морфологической картины простаты у пациентов после непродолжительного курса лечения аводартом позволил установить: пациенты имеющие более выраженную положительную клиническую динамику, а также существенные положительные лабораторно-инструментальные изменения являются объективным отражением лечебного патоморфоза ПИН у пациентов с доброкачественной гиперплазией простаты. В связи, с чем данной группе пациентов можно рекомендовать продолжить проведение консервативной терапии на более длительный срок под клинико-лабораторным контролем. Что позволит отдалить оперативное лечение, либо его избежать.
Пациентам не имеющие явной положительной или имеющие отрицательную клинико-лабораторную и инструментальную динамику целесообразно выполнение оперативного лечения, либо выполнение повторной биопсии в ранние сроки в связи с риском развития рака простаты.
Литература
1. Lepor H. Medical Treatment of Benign Prostatic Hyperplasia Rev. // Urol. – 2011. – № 13 (1). – Р. 20 – 33.
2. Мартов А.Г. Применение ингибиторов 5-α-редуктазы перед трансуретральной резекцией доброкачественной гиперплазии простаты // I Российский конгресс по эндоурологии. Москва. 4–6 июня 2008.
Аводарт : инструкция по применению
Состав
1 капсулы:
действующее вещество: дутастерид 0,5 мг;
вспомогательные вещества: моно-ди-глицериды каприловой/каприновой кислоты (МДК), бутил гидрокситолуол; оболочка капсулы: желатин, глицерин (глицерол), титана диоксид Е171, CI77891, железа оксид желтый Е172, CI77492, лецитин, триглицериды средней цепи.
Описание: продолговатая, непрозрачная, желтая желатиновая капсула,промаркированная кодом «GX СЕ2».
Фармакологическая группа: Средства для лечения урологических заболеваний. Средства для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
КодАТХ: G04CB02
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Дутастерид снижает циркулирующие уровни дигидротестостерона (ДГТ) путем подавления активности изоферментов 5-α-редуктазы 1 и 2 типа, которые ответственны за превращение тестостерона в ДГТ.
В режиме монотерапии
Влияние на концентрацию дигидротестостерона (ДГТ) /тестостерона
Влияние ежедневного приема препарата Аводарт™ на снижение уровня ДГТ является дозозависимым и отмечается через 1-2 недели (снижение на 85 и 90% соответственно).
У пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), получавших дутастерид в дозе 0,5 мг/сутки, медиана снижения концентрации ДГТ в сыворотке составила 94% через 1 год терапии и 93% через 2 года терапии, а медиана увеличения концентрации тестостерона в сыворотке составила 19% через 1 и 2 года терапии.
Влияние на объем предстательной железы
Значительное уменьшение объема предстательной железы обнаруживается уже через один месяц после начала лечения и продолжается по 24-ый месяц (р 4 балла, случаи ОЗМ, связанные с ДГПЖ, недержание мочи, инфекция мочевыводящих путей (ИМП) и почечная недостаточность); изменение суммы баллов по международной шкале оценки простатических симптомов (IPSS), изменение максимальной скорости мочеиспускания и объема предстательной железы. Результаты исследования после 4 лет терапии представлены далее.
ОЗМ и хирургическое вмешательство в связи с ДГПЖ (%)
48 месяцев (изменение от исходного уровня)
48 месяцев (изменение от исходного уровня)
Объем предстательной железы (мл)
48 месяцев (изменение 07 исходного уровня)
Объем переходной зоны предстательной железы (мл)#
48 месяцев (изменение от исходного уровня)
Индекс влияния ДГПЖ (BII) (баллы)
48 месяцев (изменение от исходного уровня)
IPSS, вопрос 8 (оценка состояния здоровья в контексте ДГПЖ) (баллы)
48 месяцев (изменение от исходного уровня)
Элиминация
Выведение дутастерида является дозозависимым. Процесс выведения может быть описан как два параллельных процесса элиминации, один насыщаемый при клинически значимых концентрациях и один ненасыщаемый. При низких концентрациях в сыворотке (менее 3 нг/мл) дутастерид быстро выводится с помощью обоих процессов элиминации: зависимого и независимого от концентрации. После однократного приема в дозах 5 мг и менее дутастерид быстро элиминируется из организма и имеет короткий период полувыведения, равный 3-9 дням.
При терапевтических концентрациях на фоне ежедневного применения препарата в дозе 0,5 мг/сутки преобладает более медленное, линейное выведение, период полувыведения составляет около 3-5 недель.
Пожилые мужчины
Фармакокинетика дутастерида изучалась в исследовании с участием 36 здоровых добровольцев мужского пола в возрасте от 24 до 87 лет после применения однократной дозы 5 мг. Существенное влияние возраста на показатели экспозиции дутастерида отсутствовало, однако период полувыведения у мужчин в возрасте до 50 лет был меньше. Между показателями периода полувыведения у пациентов в возрасте от 50 до 69 лет и у пациентов в возрасте старше 70 лет статистически значимые различия отсутствовали.
Почечная недостаточность
Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось.
Вместе с тем, поскольку менее 0,1% от дозы 0,5 мг дутастерида в равновесном состоянии выделяется с мочой, клинически значимое увеличение концентрации дутастерида в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью «Способ применения и дозировка»).
Печёночная недостаточность
Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось (см. раздел «Противопоказания»), Поскольку дутастерид преимущественно выводится путем метаболизма, у пациентов с печеночной недостаточностью концентрация дутастерида в плазме может повышаться, и период полувыведения может увеличиваться (см. разделы «Способ применения и дозировка» и «Меры предосторожности»).
Показания к применению
Противопоказания
Способ применения и дозировка
Аводарт™ можно применять в виде монотерапии, а также в комбинации с α-адреноблокатором тамсулозином (0,4 мг) (см. разделы «Меры предосторожности», «Побочное действие», «Фармакодинамика»).
Взрослые мужчины (включая пожилых)
Рекомендуемая доза лекарственного средства Аводарт™ составляет одну капсулу (0,5 мг) один раз в сутки внутрь. Капсулы следует глотать целиком, не разжевывать, не открывать, поскольку содержимое капсулы может вызвать раздражение слизистой ротоглотки. Капсулы можно принимать независимо от приема пищи. Улучшение симптомов может наблюдаться на ранних сроках лечения, однако для достижения ответа на терапию может потребоваться до 6 месяцев. Коррекция дозы при применении у пациентов пожилого возраста не требуется.
Пациенты с нарушениями функции почек
Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось. У пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы не предполагается (см. раздел «Фармакокинетика»).
Пациенты с нарушениями функции печени
Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось, поэтому при применении у пациентов с печеночной недостаточностью в степени от легкой до средней следует соблюдать осторожность (см. разделы «Меры предосторожности» и «Фармакокинетика»). Дутастерид противопоказан к применению у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).
Побочное действие
Нарушения со стороны молочных желез (включая болезненность и увеличение грудных желез)
Нарушения со стороны иммунной системы
Аллергические реакции, включая сыпь, зуд, крапивницу, ограниченные отеки, ангионевротический отек
Частота побочных реакций в ходе постмаркетинговых исследований
Частота не известна
Частота не известна
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Алопеция (в основном, выпадение волос, гипертрихоз)
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы
Боль и опухание яичек
Частота не известна
* Данные нежелательные явления со стороны репродуктивной системы связаны с применением дутастерида (в режиме монотерапии и в комбинации с тамсулозином). После прекращения терапии они могут сохраниться. Роль дутастерида в сохранении этих нежелательных явлений не установлена.
$ включает снижением объема спермы.
Комбинированная терапия лекарственным средством Аводарт™ и α-блокатором тамсулозином
Данные четырехлетнего исследования CombAT, в ходе которого монотерапию дутастеридом 0,5 мг (n = 1623) один раз в сутки сравнивали с монотерапией тамсулозином 0,4 мг (n = 1611) один раз в сутки и с комбинированной терапией (n = 1610), показали, что частота возникновения побочных реакций, которые, по мнению исследователя, связаны с лечением, в ходе первого, второго, третьего и четвертого годов лечения составила соответственно 22%, 6%, 4% и 2% для комбинированной терапии дутастеридом/тамсулозином, 15%, 6%, 3% и 2% для монотерапии дутастеридом и 13%, 5%, 2% и 2% для терапии тамсулозином. Более высокая частота возникновения побочных реакций в ходе первого года лечения в группе комбинированной терапии была связана с более высокой частотой нарушений со стороны половой системы, в частности, с нарушением эякуляции, наблюдаемым в данной группе. Ниже описаны побочные реакции, о которых сообщалось с частотой не менее 1% в ходе первого года исследования CombAT. Частота возникновения данных реакций в ходе четырех лет лечения представлена в таблице ниже.
Частота возникновения реакций в ходе лечения
Нарушения со стороны половой системы и молочной железы
$ включает снижения объема спермы.
В ходе клинического исследования REDUCE были получены данные, свидетельствующие о более высокой, чем в группе плацебо, частоте случаев рака предстательной железы, оценивавшегося 8-10 баллами по шкале Глисона, в группе терапии дутастеридом. Что именно повлияло на результаты данного исследования: свойство дутастерида уменьшать объем предстательной железы или факторы, связанные с проведением исследования, установлено не было.
Следующее явление было отмечено в клинических исследованиях и за период пострегистрационного применения: рак молочной железы у мужчин (см. раздел «Меры предосторожности»).
Передозировка
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Сведения по снижению показателей концентрации ПСА в сыворотке крови при проведении терапии дутастеридом и рекомендации по выявлению рака предстательной железы представлены в разделе «Меры предосторожности».
Влияние других препаратов на фармакокинетику дутастерида
Совместное использование с ингибиторами CYP3A4 и/или ингибиторами Р-гликопротеина
Дутастерид преимущественно выводится путем метаболизма. In vitro метаболизм дутастерида катализируется изоферментами CYP3A4 и CYP3A5. Официальные исследования взаимодействия с мощными ингибиторами CYP3A4 не проводились. В то же время, результаты одного популяционного фармакокинетического исследования свидетельствовали о том, что показатели концентрации дутастерида в сыворотке крови у небольшого количества пациентов, получавших одновременно верапамил или дилтиазем (умеренный ингибитор CYP3A4 и ингибитор Р-гликопротеина), были в среднем в 1,6-1,8 раз выше, чем у других пациентов.
Продолжительное комбинированное применение дутастерида и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (ритонавира, индинавира, нефазодона, итраконазола, кетоконазола при пероральном введении) может вызвать увеличение концентрации дутастерида в сыворотке. Дополнительное ингибирование 5- α-редуктазы при увеличении экспозиции дутастерида маловероятно. Вместе с тем, при возникновении побочных эффектов следует рассмотреть возможность уменьшения частоты приема дутастерида. Следует также отметить, что в случае ингибирования действия фермента, длительный период полувыведения может еще больше увеличиться, в результате чего для достижения нового равновесного состояния может понадобиться более 6 месяцев.
Применение холестирамина в дозе 12 г через один час после однократной дозы дутастерида 5 мг не повлияло на фармакокинетику дутастерида.
Влияние дутастерида на фармакокинетику других лекарственных средств
Дутастерид не влияет на фармакокинетику варфарина или дигоксина. Это говорит о том, что дутастерид не ингибирует / индуцирует ни изофермент CYP2C9, ни транспортный белок Р-гликопротеин. In vitro дутастерид не ингибирует такие изоферменты, как CYP1A2,
CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.
В малом клиническом исследовании (N = 24) продолжительностью в две недели с участием здоровых мужчин применение дутастерида (0,5 мг в сутки) не повлияло на фармакокинетику тамсулозина и тетразозина. Результаты, свидетельствующие о фармакодинамическом взаимодействии, в данном исследовании получены не были.
Меры предосторожности
Комбинированная терапия должна назначаться только после тщательной оценки пользы и риска в связи с увеличением вероятности возникновения побочных реакций (включая сердечную недостаточность), а также после рассмотрения альтернативных вариантов лечения, включая монотерапии (см. раздел «Способ применения и дозировка»).
Рак предстательной железы и опухоли низкой степени дифференцировки
В четырехлетием многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании REDUCE изучалось влияние приема дутастерида в дозе 0,5 мг в сутки на пациентов с высоким риском развития рака предстательной железы (включая мужчин в возрасте от 50 до 75 лет с уровнем ПСА в пределах 2,5-10 нг/мл и отрицательным результатом биопсии за 6 месяцев до включения в исследование) в сравнении с плацебо. Результаты данного исследования выявили повышение частоты случаев рака предстательной железы (8-10 по шкале Глисона) у мужчин, находящихся на лечении дутастеридом (n = 29, 0.9%), по сравнению с группой мужчин, принимающих плацебо (n = 19, 0.9%). Связь между приемом дутастерида и раком предстательной железы (8-10 по шкале Глисона) не понятна. Необходимо регулярно проводить обследование мужчин, принимающих дутастерид, на предмет развития рака предстательной железы.
Простат-специфический антиген (ПСА)
Показатель концентрации простат-специфического антигена (ПСА) в сыворотке является важной составляющей процесса выявления рака предстательной железы. После 6 месяцев применения препарата Аводарт™ средняя концентрация ПСА в сыворотке снижается примерно на 50%.
По прошествии 6 месяцев терапии препаратом Аводарт™ у пациентов следует определить новый исходный показатель концентрации ПСА. Впоследствии рекомендуется регулярно контролировать концентрацию ПСА. Любое подтвержденное увеличение уровня ПСА от минимального значения при проведении терапии препаратом Аводарт™ может свидетельствовать о наличии рака предстательной железы либо об отсутствии комплаентности к терапии лекарственным cредством Аводарт™ и должно быть тщательно изучено, даже если оцениваемые показатели не выходят за пределы нормы для мужчин, не получающих ингибитор 5-α-редуктазы (см. раздел «Фармакодинамика»). При интерпретации показателя уровня ПСА у пациента, получающего Аводарт™, данный показатель следует сравнивать с предыдущими показателями уровня ПСА.
Применение лекарственного средства Аводарт™ не препятствует использованию такого маркера, как уровень ПСА, в процессе диагностирования рака предстательной железы после определения нового исходного уровня.
Показатели концентрации общего ПСА в сыворотке возвращаются к исходным значениям в течение 6 месяцев после прекращения терапии. Отношение несвязанного ПСА к общему ПСА остается постоянным даже при применении препарата Аводарт™. Если клиницисты используют процентное содержание несвязанного ПСА при диагностировании рака предстательной железы у мужчин, получающих Аводарт™, корректировка дозы с учетом его значения не представляется необходимой.
Необходимо проводить пальцевое ректальное исследование и другое обследование для исключения рака предстательной железы до начала лечения лекарственным средством Аводарт™ и периодически в дальнейшем.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы
В ходе двух четырехлетних клинических исследований частота случаев сердечной недостаточности (составной термин для ряда зафиксированных явлений, в основном, сердечная недостаточность и застойная сердечная недостаточность) была чуть выше у пациентов, принимающих комбинацию препарата Аводарт™ и α-блокаторов, преимущественно тамсулозина, по сравнению с пациентами, находящимися на монотерапии. Однако в данных исследованиях частота возникновения сердечной недостаточности была ниже во всех группах активного лечения по сравнению с группой плацебо. Другие данные, полученные для дутастерида или альфа-блокаторов, не свидетельствуют о повышении риска заболеваний сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Фармакодинамика»).
Рак молочной железы
В ходе клинических исследований и пост-маркетингового наблюдения поступали редкие сообщения о развитии рака молочной железы у мужчин, принимающих дутастерид. Однако в эпидемиологических исследованиях не было показано увеличения риска развития рака грудной железы у мужчин при применении ингибиторов 5- α-редуктазы. Врачам следует проинструктировать пациентов о необходимости сразу же сообщать о любых изменениях в тканях молочной железы (например, появлении узелков или выделений из сосков).
Поврежденные капсулы
Дутастерид всасывается через кожу, поэтому женщины, дети и подростки должны избегать контакта с поврежденными капсулами. В случае контакта с поврежденными капсулами необходимо сразу промыть соответствующий участок кожи водой с мылом.
Применение дутастерида у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалось. Поэтому дутастерид следует с осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени от легкой до умеренной степени.
Влияние на фертильность, беременность и лактацию
Аводарт™ противопоказан к применению у женщин.
Беременность
Как и другие ингибиторы 5-α-редуктазы, дутастерид препятствует превращению тестостерона в дигидротестостерон; воздействие дутастерида на организм беременной женщины, вынашивающей плод мужского пола, может отрицательно отразиться на развитии наружных гениталий плода (см. раздел «Меры предосторожности»). Дутастерид в небольших количествах был выявлен в сперме испытуемых, получавших Аводарт™ в суточной дозе 0,5 мг. Неизвестно, оказывает ли отрицательное влияние на плод мужского пола контакт матери со спермой пациента, получающего дутастерид (наибольший риск контакта имеет место в течение первых 16 недель беременности).
Как и в случае со всеми ингибиторами 5- α-редуктазы, если наступила беременность или если есть подозрение на беременность, контакт женщины со спермой получающего препарат мужчины необходимо исключить при помощи презерватива.
Лактация
Неизвестно, выделяется ли дутастерид с грудным молоком.
Фертильность
Сообщалось о влиянии дутастерида на свойства спермы (уменьшение количества сперматозоидов, объема спермы и подвижности сперматозоидов) у здоровых мужчин (см. раздел «Фармакодинамика»), Возможность снижения мужской фертильности нельзя исключать.
Гардиум, 0.5 мг, капсулы, 30 шт.
Инструкция на Гардиум 0.5 мг, капсулы, 30 шт.
Состав
Описание
Фармакологическое действие
Препарат для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Ингибитор 5α-редуктазы.
Фармакокинетика
После однократного приема в дозе 500 мкг Cmax дутастерида в сыворотке достигается в течение 1-3 ч. При 2-часовой в/в инфузии абсолютная биодоступность составляет около 60%. Биодоступность дутастерида не зависит от приема пищи.
При ежедневном приеме концентрация дутастерида в сыворотке достигает 65% от Css через 1 мес и примерно 90% от этого уровня через 3 мес. Css дутастерида в сыворотке, составляющая примерно 40 нг/мл, достигается через 6 мес ежедневного приема препарата в дозе 500 мкг. В сперме, как и в сыворотке, Css дутастерида тоже достигаются через 6 мес. Через 52 нед. лечения концентрации дутастерида в сперме составляют в среднем 3.4 нг/мл (0.4-14 нг/мл). Из сыворотки в сперму поступает примерно 11.5% дутастерида.
In vitro дутастерид метаболизируется изоферментом CYP3А4 с образованием двух второстепенных моногидроксилированных метаболитов; вместе с тем на него не действуют изоферменты CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. После достижения Css дутастерида, в сыворотке с помощью масс-спектрометрического метода обнаруживают неизмененный дутастерид, 3 главных метаболита (4′-гидроксидутастерид, 1,2-дигидродутастерид и 6-гидроксидутастерид) и 2 второстепенных метаболита.
Дутастерид подвергается интенсивному метаболизму. После приема препарата внутрь в дозе 500 мкг/сут до достижения равновесного состояния 1-15.4% (в среднем 5.4%) принятой дозы экскретируется с калом в неизмененном виде. Остальная часть дозы выводится в виде 4 основных метаболитов, составляющих 39%, 21%, 7% и 7% соответственно, и 6 малых метаболитов (на долю каждого из которых приходится менее 5%).
С мочой у человека выводятся следовые количества неизмененного дутастерида (менее 0.1% дозы).
При приеме дутастерида в терапевтических дозах его конечный T1/2 составляет 3-5 нед.
Дутастерид обнаруживается в сыворотке (в концентрациях более 0.1 нг/мл) до 4-6 мес после прекращения его приема.
Фармакокинетика дутастерида может быть описана как процесс абсорбции первого порядка и два параллельных процесса элиминации, один насыщаемый (т.е. зависящий от концентрации) и один ненасыщаемый (т. е. не зависящий от концентрации).
При низких концентрациях в сыворотке (менее 3 нг/мл) дутастерид быстро выводится за счет обоих процессов элиминации. После однократного приема в дозах 5 мг и менее дутастерид быстро выводится из организма и имеет короткий T1/2, составляющий 3-5 сут.
При концентрациях в сыворотке более 3 нг/мл клиренс дутастерида меньше – 0.35-0.58 л/ч, при этом выведение осуществляется преимущественно посредством линейного ненасыщаемого процесса с конечным T1/2 3-5 нед. При терапевтических концентрациях на фоне ежедневного приема препарата в дозе 500 мкг преобладает более медленный клиренс дутастерида; общий клиренс носит линейный и не зависящий от концентрации характер.
