Гормонотерапия в лечении рака предстательной железы
Рак предстательной железы относится к числу наиболее тяжелых и часто встречающихся онкологических заболеваний. Среди причин смерти от злокачественных заболеваний рак предстательной железы во многих странах занимает второе-третье места. В частности, в США он является одной из самых распространенных форм злокачественных опухолей у лиц мужского пола: в 1996 году заболеваемость составила 317 тыс. новых случаев в год, смертность — 41 400. Рост заболеваемости и смертности отмечается также и в России. В 1989 году этот показатель составлял 8,4 на 100 тыс. населения, в 1996 году уже 11,3 [1]. Таким образом, темпы прироста за данный период оказались равны 34,5%, а смертности — 18,5%.
Этиология данного заболевания окончательно не выяснена. Однако большинство исследователей приходят к заключению, что возникновение рака предстательной железы обусловлено нарушением эндокринной регуляции баланса половых гормонов, связанных с изменениями в гипоталамо-гипофизарной системе при качественных сдвигах гормонообразования в надпочечниках и яичках. Так, о тесной связи между предстательной железой и яичками говорит факт атрофии предстательной железы у кастрированных животных. Исследования гормонального статуса у больных раком предстательной железы показывают значительное повышение количества андрогенов по сравнению с эстрогенами, повышение концентрации гонадотропинов в моче, понижение некоторых 17-кетостероидов и нарушение соотношения эстрогенных фракций [2].
Кроме того, среди всех гормонально чувствительных опухолей рак предстательной железы является наиболее чувствительным к гормональным воздействиям [3].
| Гормонотерапия в настоящее время является наиболее перспективным методом лечения данной патологии по сравнению с другими (хирургический, лучевой, химиотерапевтический), особенно при наличии местного процесса с распространением за пределы железы (стадия С по системе Американской урологической ассоциации) и лечения метастазов (стадия D). В первом случае на фоне гормонотерапии возможно проведение простатэктомии. Во втором основной целью является устранение влияния мужских гормонов, стимулирующих рост и размножение клеток эпителия предстательной железы |
Общеизвестно, что основная цель терапии при ранних формах рака предстательной железы — полное излечение больного. Эффективными средствами диагностики на ранних стадиях заболевания, позволяющими выявлять 95% опухолей, являются скрининг ПСА с определением его уровня раз в год или два, при положительных данных ПСА — трансректальная эхография и пальцевое ректальное исследование [3]. Однако, по данным онкологического научного центра РАМН [1], у 60-80% больных при первичном обращении уже имеются метастазы.
Длительное время существенную роль в плане гормонотерапии играли синтетические эстрогены (синестрол, хонван, фосфэстрол). По данным различных авторов, общая пятилетняя выживаемость больных, прошедших курсы лечения эстрогенами, колебалась от 18 до 22% [1].
Тем не менее существенно выраженные побочные эффекты ограничивают применение данной группы препаратов: осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, свертывающей системы крови, угнетение иммунитета. Тяжесть побочных эффектов вариабельна, возможны летальные исходы. В связи с этим в настоящее время эстрогенотерапия применяется в основном как вторая линия терапии [1].
Другой группой препаратов, достаточно широко применяющихся в настоящее время, являются аналоги ЛГ-рилизинг-гормона (гозерилин, лейпрорелин).
Будучи синтетическим аналогом природного ЛГ-РГ, гозерилин ингибирует выделение гипофизом ЛГ, что ведет к снижению концентрации тестостерона в сыворотке крови у мужчин и концентрации эстрадиола у женщин. Причем данный эффект является обратимым. В начальной же стадии лечения гозерилин может вызвать временное увеличение концентрации тестостерона в сыворотке крови у мужчин и эстрадиола — у женщин. При длительном применении подавляется нормальный ритм выделения ЛГ-РГ, а также восприимчивость к нему рецепторов. Основным побочным эффектом является снижение потенции, что нередко требует отмены препарата. Кроме того, у пациентов может отмечаться повышение АД, артралгии. В начале терапии возможно усиление костных болей.
Существенная роль в современных схемах гормонотерапии при раке предстательной железы отводится препаратам с антиандрогенной активностью (антагонисты андрогеновых рецепторов). В настоящее время различают андрогены со стероидной (ципротерона ацетат, мегестрола ацетат) и нестероидной структурой (флутамид, бикалутамид, нилутамид). Препараты с нестероидной структурой отличаются более легкой переносимостью и меньшим количеством побочных эффектов.
Флутамид является одним из наиболее часто применяемых и хорошо изученных препаратов данной группы. Механизм его действия обусловлен конкурентным ингибированием связывания тестостерона и ДТГ со специфическими рецепторами, что препятствует проявлению их биологических эффектов. Существенным положительным действием флутамида является то, что уровень тестостерона в плазме не снижается, а следовательно, не отмечается снижения потенции даже при длительном применении препарата. С другой стороны, иногда высокий уровень тестостерона может способствовать снижению эффекта препарата вследствие «разблокировки» рецепторов. В связи с этим флутамид достаточно часто применяют в комбинации с гозерилином или лейпролидом. Преимущество комбинированной терапии было отмечено в четырех больших контролируемых исследованиях. Они показали, что именно комбинированная схема лечения приводит к увеличению продолжительности жизни как при локализованных, так и при распространенных стадиях болезни [3].
| Комбинированная гормонотерапия приводит к увеличению продолжительности жизни как при локализованных, так и при распространенных стадиях болезни |
В первом из упомянутых исследований анализировалась эффективность предоперационной комбинированной гормонотерапии (сочетание флутамида и агониста ЛГ-РГ). При этом частота резектабельных форм опухоли возросла с 50 до 78%.
Однако даже при монотерапии антиандрогены оказывают хорошее терапевтическое действие. Согласно источникам, уровень эффективности различных препаратов этой группы при применении их в виде монотерапии выглядит следующим образом: частичная регрессия опухоли — 20-78% пациентов, стабилизация процесса — 16-43%, прогрессирование заболевания — 2-20%. При комбинировании антиандрогенов с хирургической и медикаментозной кастрацией частичная регрессия отмечалась у 40-80% пациентов, стабилизация процесса — у 16-53%, прогрессирование — у 1-16% [1].
Литература
1. Матвеев Б. П. Лечение диссеменированного рака предстательной железы: опыт онкологического научного центра РАМН. Симпозиум «Современные подходы к лечению онкоурологических заболеваний». Тез. док. 1998.
2. Справочник по онкологии под ред. Н. Н. Трапезникова и И. В. Поддубной. 4-е изд., 1996.
3. Лабри Ф. Последние достижения гормональной терапии рака предстательной железы: важное значение ранней диагностики и лечения. Симпозиум «Современные подходы к лечению онкоурологических заболеваний». Тез. док. 1998.
4. Kirby R. et al. Funasteride in assosiation with either flutamide or gozerilin as combination hormonal therapy in patients with stage M1 carcinoma of prostate gland // Prostate. 1999, Jul. 1: 4 (2); 105-114.
Что лучше бикалутамид или флутамид
Для проведения анализа результатов контролируемых исследований, в которых оценивали эффективность и переносимость двух антиандрогенов Бикалутамида и флутамида, каждый из препаратов комбинировали с леупролидом или Гозерелином в виде депо?инъекций для введения один раз в месяц у больных со стадией D2 рака предстательной железы. В одном анализе сравнивали гозерелин в комбинации с антиандрогеном и леупролид в комбинации с антиандрогеном; во втором анализе сравнивали четыре режима комбинированной андрогенной блокады (КАБ).
Проведено рандомизированное многоцентровое исследование, открытое для назначения аналога рилизинг?фактора лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) и двойное слепое для назначения антиандрогена по 2 х 2 факторному плану. Восьмистам тридцати больным в соотношении 2:1 назначали гозерелин (3,6 мг каждые 28 суток) или леупролид (7,5 мг каждые 28 суток) и в соотношении 1:1 бикалутамид (50 мг один раз в сутки) или флутамид (250 мг три раза в сутки). Величины периода времени до прогрессирования заболевания и выживаемости оценивали при медиане наблюдения 160 недель.
Выводы: Хотя результаты анализов следует интерпретировать осторожно, они указывают, что гозерелин в комбинации с антиандрогеном и леупролид в комбинации с антиандрогеном примерно одинаково хорошо переносятся, и после этих режимов лечения наблюдаются примерно одинаковые период времени до прогрессирования заболевания и выживаемость, хотя лечение леупролидом в комбинации с флутамидом является наименее эффективным среди четырех режимов. UROLOGY 52: 82-88, 1998. © 1998, Elsvier Science Inc. собственник авторских прав.
В первой публикации результатов этого исследования мы сообщили, что клинические исходы были примерно одинаковыми после лечения как гозерелином, так и леупролидом в комбинации с антиандрогеном. В настоящей статье мы представляем окончательные результаты двух анализов, в первом из которых оценивали период времени до прогрессирования заболевания и выживаемость после комбинированного лечения, включающего гозерелин или леупролид, а во втором оценивали период времени до прогрессирования заболевания и выживаемость после четырех различных режимов КАБ. Хотя сравнение эффективности четырех режимов КАБ не входило в цели, сформулированные в протоколе исследования, анализ проведен для выдвижения новых гипотез.
Материалы и методы
Исследование считалось законченным 39 месяцев после даты регистрации последнего больного. Для данной статьи основной нашей целью было сравнение периода времени до прогрессирования заболевания и выживаемости после лечения гозерелином в комбинации с антиандрогеном и леупролидом в комбинации с антиандрогеном. Кроме того, во втором анализе сравнивали период времени до прогрессирования заболевания и выживаемость после четырех различных режимов КАБ с использованием 2 х 2 факторного плана. Также оценивали переносимость гозерелина в комбинации с антиандрогеном, леупролида в комбинации с антиандрогеном и четырех режимов КАБ.
Поскольку первоначально период времени до прогрессирования заболевания не был выбран в качестве критерия исхода, больных, которым лечение отменили по причинам, не связанным с прогрессированием заболевания, из анализа прогрессирования заболевания исключили. У всех больных прогрессирование заболевание устанавливали, если при сканировании костей выявляли хотя бы один метастаз; если отмечалось увеличение уже существующих метастазов в костях при сканировании костей или если появлялся хотя бы один метастаз вне костей, или измеряемый метастаз(ы) вне костей увеличивался в размерах на 25% или более (при сравнении с минимальными размерами, установленными в ходе исследования). Кроме того, для оценки ответа со стороны опухоли использовали такие методы исследования, как магнитно ядерную томографию и компьютерную аксиальную томографию при условии, что первичное состояние опухолевого очага оценивали теми же методами. Повышение уровней простатического специфического антигена (ПСА) как доказательство прогрессирования заболевания не расценивали.
Анализ периода времени до прогрессирования заболевания и продолжительности жизни включал всех больных, которым рандомизированным методам было начато лечение. Период времени до прогрессирования заболевания определяли как число суток с даты рандомизации до даты появления первых признаков прогрессирования или летального исхода, вызванного любыми причинами. В отсутствие прогрессирования заболевания или летального исхода дату последнего обследования считали временем наблюдения. Продолжительность жизни определяли как период времени со дня рандомизации до летального исхода. Дату последнего контакта с больным считали временем цензурирования для выживших больных. Больных, которые отказались от лечения, назначенного рандомизированно, наблюдали, чтобы оценить выживаемость.
Кривые распределения выживаемости для четырех режимов КАБ также вычерчивали по методу Каплана-Мейера. При сравнении кривых выживаемости для четырех режимов КАБ использовали логранговый критерий.
Таблица 1. Демографические характеристики
Число больных
Гозерелин в комбинации с антиандрогеном
(n = 540)
Леупролид в комбинации с антиандрогеном (n=273)
