Использование внутриматочной терапевтической системы в лечении рецидивирующих гиперпластических процессов эндометрия
Эндометрий — внутренняя функционально-активная оболочка матки, претерпевающая циклические изменения во время менструального цикла. Так в первой фазе естественного цикла (пролиферация, разрастание эндометрия в матке) активную роль в изменениях играют эстрогены, готовя эндометрий к приему яйцеклетки и возможной беременности. Затем, на этапе секреции (созревания), возрастает значение (и уровень) прогестерона, который стремительно снижается (если беременность не наступила) при десквамации (отторжении), когда наросший слой отторгается, и вместе с неоплодотворенной яйцеклеткой удаляется из организма.
Эндометрий чутко реагирует на изменения гормонального фона, на любые гормональные колебания, возникающие под воздействием как эндогенных, так и экзогенных ятрогенных факторов.
Гиперплазия эндометрия (ГЭ) — это одна из форм патологических пролиферативных изменений эндометрия. Она сопровождается структурной перестройкой железистого и в меньшей степени стромального компонентов эндометрия. 1 Состояние, при котором нарушено нормальное восстановление функционального слоя эндометрия.
Ведущий симптом этой патологии – аномальные маточные кровотечения, включая обильные маточные кровотечения, межменструальные кровотечения, нерегулярные кровотечения, ациклические кровотечения на фоне МГТ, постменопаузальные кровотечения. Однако в 10-30% течение ГЭ бессимптомное. 1
С позиции патогенеза, гиперплазия эндометрия – результат длительного воздействия избыточного уровня эстрогенов на эндометрий. На раннем этапе этот процесс обратим, гистология показывает нерезкое расширение желез на фоне нормального пролиферативного эндометрия («пролиферативный эндометрий с нарушениями»). Клинически это нарушение соответствует ановуляции. 5
На фоне длительного влияния высокого уровня эстрогенов (без воздействия прогестерона) развивается доброкачественная эндометриальная гиперплазия – непостоянная плотность расположения желез по всему объему; появление фокусов эндометрия (в них объем желез превышает объем стромы). Дальнейшее отсутствие компенсаторных эффектов прогестерона приводит к увеличению количества желез и объема стромы, появлению кистозных желез, развитию трубной метаплазии, образованию фибриновых тромбов в мелких сосудах и в конечном счете, – к реактивным изменениям. 5
В последние годы эксперты международных медицинских сообществ разработали рекомендации по ведению пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия с учетом новой классификации ВОЗ (2014). Подходы к лечению таких пациенток у зарубежных и отечественных специалистов вполне сопоставими. 1, 6-8
Согласно рекомендациям, после подтверждения диагноза «доброкачественная гиперплазия эндометрия» и проведения оценки факторов риска врач назначает пероральные прогестины (ПП) в непрерывном режиме или содержащую левоноргестрел внутриматочную систему (ЛНГ-ВМС).
Многие врачи в качестве терапии первой линии считают более предпочтительной ЛНГ-ВМС –из-за более выраженного антипролиферативного эффекта, объясняемого тем, что при ее использовании локальное повышение концентрации левоноргестрела в эндометрии более значимо. 9 Это подтверждают и данные мета-анализа: ЛНГ-ВМС по сравнению с ПП более эффективно подавляет пролиферативную активность в эндометрии через 3, 6, 12 и 24 месяца лечения. Относительный риск (ОР) при 95%-ном доверительном интервале (ДИ) составляет 2,30 (1,39–3,82), 3,16 (1,84–5,45), 5,73 (2,67–12,33) и 7,46 (2,55–21,78) соответственно. Более того, у пациенток, применявших ЛНГ-ВМС, реже отмечаются нерегулярные кровяные выделения и побочные эффекты терапии. И им реже требовалось проведение гистерэктомии. 6
Авторов предлагаемого исследования заинтересовали возможности применения внутриматочной терапевтической системы, высвобождающей левоноргестрел – мирена, эффективность и безопасность ее применения при терапии пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия.
Актуальность
В клинической практике врачи акушеры-гинекологи часто сталкиваются с ситуациями, когда имеются противопоказания к назначению гормональных препаратов прогестеронового ряда или продолжение гормонотерапии невозможно. Неоднократное рецидивирование гиперпластических процессов эндометрия в таких случаях приводит к необходимости повторных диагностических выскабливаний или переходу на более агрессивные хирургические вмешательства: аблацию эндометрия, термачойс, хирургическое удаление органа. Проблемы поиска эффективных органосохраняющих методов лечения ГЭ остаются актуальными, а решения – востребованными.
Цель исследования
Оценка эффективности использования внутриматочного контрацептивного гормонсодержащего средства мирена в ходе реабилитации женщин, страдающих доброкачественными формами рецивирующей гиперплазии эндометрия.
Материал и методы исследования
Нами было проведено клинико-инструментальное обследование и наблюдение 91 женщины (в возрасте от 35 до 48 лет). анамнезе этих пациенток не менее двух раз имела место железистая и железисто-кистозная гиперплазия эндометрия (простая гиперплазия без атипии) с повторным выскабливанием полости матки в течение последних двух лет. Из них 56 человек принимали гестагены (норколут, оргаметрил, дюфастон) в стандартных дозах на протяжении 2-7 месяцев.
При этом у 31 из них назначенная гормонотерапия была отменена через 2-3 месяца – в связи с развитием осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы. У 4 пациенток на фоне приема гестагенов наступил рецидив ГЭ, а 21 женщина прекратила прием препаратов в течение 3 месяцев без объяснения причины. Часть женщин (35 человек) основной группы ранее получали только негормональное лечение и физиотерапию из-за наличия экстрагенитальной патологии.
Для оценки состояния эндометрия использовалось ультразвуковое исследование гениталий (М-эхо), гистероскопия с прицельной биопсией.
Результаты и их обсуждение
Из 91 женщины у 3-х произошла экспульсия спирали. У 2-х на УЗИ отмечалась неоднородность эндометрия с его толщиной 10-11 мм, в связи с чем была сделана гистероскопия с прицельной биопсией с сохранением ВМС в полости матки и поставлено гистологическое заключение «децидуальная трансформация ткани эндометрия». У 86 пациенток при УЗИ был диагностирован однородный эндометрий шириной 2-10 мм.
Из 12 женщин контрольной группы у 5 отмечался рецидив ГЭ, у 1 – атипическая ГЭ, 3 пациентки подверглись радикальному хирургическому вмешательству, у 3 остальных клинических данных за патологию эндометрия не выявлено.
Положительный результат использования препарата, на наш взгляд, объясняется высокой концентрацией левоноргестрела, который выделяется из депо и воздействует на рецепторный аппарат эндометрия при минимальном влиянии на другие органы и ткани, что приводит к положительным структурным изменениям, предотвращая рецидивирование и прогрессирование патологии.
Вывод
ЛНГ-ВМС главным образом оказывает местное гестагенное действие. Действующее вещество (левоноргестрел) высвобождается непосредственно в полость матки, это позволяет применять его в крайне низкой суточной дозе. Терапевтическая концентрация гестагена в эндометрии способствует снижению чувствительности его рецепторов (эстрогеновых и прогестероновых) и делает эндометрий невосприимчивым к эстрадиолу, оказывает сильное антипролиферативное действие. При применении ЛНГ-ВМС наблюдаются морфологические изменения эндометрия и слабая местная реакция на присутствие в матке инородного тела.
Рекомендуется использование ЛНГ-ВМС в лечении пациентов, страдающих доброкачественными формами гиперпластических процессов эндометрия.
Гормональное лечение при эндометриозе.
Эндометрий – внутренняя слизистая оболочка матки. В ней находится большое количество кровеносных сосудов. Разрастание эндометриоидной ткани за пределами полости матки вызывает патологическое состояние, которое называется эндометриозом.
Статистика показывает, что примерно 10-15% женщин в возрасте от 25 до 45 лет страдают от эндометриоза.
Заболевание характеризуется тяжелым гормональным сбоем и другими симптомами:
Гормоны при эндометриозе – практически обязательная часть лечения. Это физиологически обосновано, потому что заболевание относится к гормонозависимым. Его главная причина – избыточная выработка эстрогенов в организме женщины.
Врач назначает гормональное лечение эндометриоза для решения следующих задач:
Искусственное подавление менструации – суть гормонотерапии. Под действием активных веществ не происходит физиологического отторжения слизистой оболочки матки. Очаги ее разрастания за пределами матки не кровоточат, и организм восстанавливается.
К другим способам терапии относятся:
Медикаментозное лечение эндометриоза включает несколько групп гормональных препаратов. Врач подбирает схему лечения индивидуально с учётом ряда факторов:
Вылечить эндометриоз без гормонов сложно. Альтернативное лечение можно рассматривать лишь в качестве дополнительного. Его эффективность трудно прогнозировать. Не исключено дальнейшее развитие заболевания, рецидив.
Гормональные оральные контрацептивы при эндометриозе.
Лечащий врач перед определением схемы лечения назначает анализы, чтобы выявить, какие гормоны повышены. Каждая группа лекарственных средств для лечения заболевания имеет разное фармакологическое действие, поэтому самолечение недопустимо. Решение о консервативном лечении, хирургической операции принимает только квалифицированный специалист.
Преимущества и недостатки гормонального лечения эндометриоза
Эффективность препаратов при эндометриозе зависит от стадии развития заболевания. Самый высокий терапевтический эффект наблюдается на начальных этапах развития патологического процесса. Раннее выявление патологии помогает избежать хирургического вмешательства. Плюсами такого лечения являются:
Одновременно с лечебным эффектом гормональные таблетки при эндометриозе оказывают контрацептивное действие. Их назначают женщинам на поздних этапах развития заболевания в качестве предоперационной подготовки и в период реабилитации. После курса терапии организм женщины быстро восстанавливается: нормализуется менструальный цикл, сохраняется фертильность.
Лечение гормонами, как любое другое, имеет недостатки:
При длительном приёме гормонов у женщины развиваются побочные реакции. К самым распространённым относятся:
Противопоказания к лечению гормонами
Гормональную терапию назначают не всем пациенткам. Этот метод консервативного лечения эндометриоза имеет противопоказания:
Нежелателен прием гормонов женщинам, страдающим ожирением, курящим. К противопоказаниям относятся беременность, лактация, наличие онкологических заболеваний.
Лечение эндометриоза гормональными лекарственными средствами – наиболее эффективный способ. Существуют различные группы лекарственных средств, которые назначают для борьбы с недугом. Схема медикаментозной терапии подбирается только врачом.
Онкологические аспекты эндометриоза гениталий
Статья посвящена проблеме малигнизации эндометриоза, приведены особенности эндометриоза, сближающие его с опухолевым процессом, патогенетические факторы злокачественной трансформации эндометриоза. Отмечается, что при эндометриозе, особенно при эндометриои
The article is dedicated to the issue of endometriosis malignization, the features of endometriosis which bring it together with tumor process, were given, as well as pathogenic factors of malignant transformation of endometriosis. It was highlighted that, in endometriosis, especially, in endometrioid ovarian cysts, oncologic prudency is necessary. Approaches to endometriosis treatment were considered.
Эндометриоз — болезнь-загадка XX века, которая и по сей день вызывает множество вопросов и затруднений в диагностике и лечении. Разнообразие клинических признаков и топографии этого заболевания (от бессимптомных форм до весьма выраженных и тяжелых состояний) предопределяет широкий диапазон терапевтических алгоритмов у российской и зарубежных гинекологических школ и практическую значимость поиска общего, максимально эффективного подхода к ведению пациенток.
Эндометриоз в настоящее время рассматривают как доброкачественное гормонозависимое состояние, при котором за пределами границ нормального расположения слизистой оболочки матки происходит разрастание ткани, по морфологическим и функциональным свойствам идентичной эндометрию («эндометриоидные очаги», «эндометриоидные гетеротопии»), что индуцирует хроническую воспалительную реакцию и приводит к появлению клинических симптомов, которые могут оказывать влияние на физическое состояние, психологический статус и социальное благополучие пациенток [1].
Если заболевание обнаружено в молодом возрасте, то есть основания для прогнозирования его тяжелого течения в последующем [2].
Малигнизация эндометриоза остается нерешенной научной и клинической проблемой. По данным различных специалистов, это явление встречается в 0,6–11,4% случаев у пациенток с генитальной формой эндометриоза, и этот показатель превышает распространенность злокачественных опухолей внутренних половых органов у женщин в среднем в популяции [3–7]. Гистологически злокачественные опухоли, происходящие из генитального эндометриоза, отличаются от эпителиальных раков, формирующихся de novo, и выделяются в отдельную группу. С позиции гистологии такие опухоли соответствуют светлоклеточным (14,8%) и эндометриоидным (66,7%) карциномам [8]. При этом 75% опухолей происходит из эндометриоидных кист яичников и только 25% — из экстраовариальных локализаций процесса [9, 10].
Начало изучению вопроса малигнизации эндометриоза положил Sampson (1925), определив патологические критерии злокачественного процесса в эндометриоидном очаге: наличие раковой и доброкачественной эндометриоидной ткани в одном и том же органе, возникновение опухоли в эндометриоидной ткани, полное окружение клеток опухоли эндометриоидными клетками [11]. По его мнению, эктопический эндометрий должен рассматриваться как предрасположенность к злокачественным новообразованиям, так как периодически проявляющиеся цитолитические свойства стромы и кровоизлияния в эктопическом эндометрии на протяжении многих лет не могут оставаться безразличными для окружающих тканей. Поскольку очаги эндометриоза состоят из двух компонентов (железистый эпителий и строма), то злокачественное перерождение может происходить из железистого эпителия в карциному, из стромы — в саркому.
Концепция этиопатогенеза злокачественного перерождения эндометриоза до сих пор не ясна. В качестве основного провоцирующего фактора рассматривают гиперэстрогению, поэтому пристальному наблюдению должны подвергаться женщины репродуктивного возраста [12, 13].
Пик злокачественной трансформации эндометриоидных кист яичников приходится на возраст 35–55 лет, что на 10–20 лет меньше, чем у пострадавших от рака яичников без сопутствующего эндометриоза, и чаще соответствует репродуктивному периоду [3–5, 14].
По данным мировой литературы, прогноз при опухолях из эндометриоидных кист и очагов наружного генитального эндометриоза лучше, чем при обычных эпителиальных злокачественных опухолях яичников [9, 15, 16]. Пятилетняя выживаемость при недиссеминированных формах составляет 65%, при диссеминированных — 10%. При распространенном эндометриозе даже после удаления матки и придатков сохраняется риск гиперплазии эндометриоидной ткани и малигнизации экстраовариального эндометриоза [17].
Очевидно, что онкологические аспекты эндометриоза — одна из наиболее значимых, но, к сожалению, наименее изученных и дискутабельных проблем. По частоте малигнизации первое место занимает эндометриоидная киста яичника, второе — ретроцервикальный эндометриоз, третье принадлежит аденомиозу [18], однако онкологический аспект эндометриоза — «камень преткновения» и одновременно «гнездо раздора» многих исследователей [19]!
Причина разногласий в расхождении данных о частоте злокачественной трансформации эндометриоза, которые существенно противоречивы (от 0,4% до 11–24%) [20]. Я. В. Бохман (1989) высказывается категорично: частота малигнизации эндометриоза значительно превосходит представленные в литературе сведения в связи со сложностью диагностики поэтапных изменений малигнизированных очагов эндометриоза вследствие «поглощения» злокачественной опухолью предшествующих эндометриоидных тканевых структур [21].
Особенности эндометриоза, сближающие его с опухолевым процессом:
1) способность к инфильтративному росту в окружающие ткани и органы с деструкцией последних (в связи с отсутствием соединительнотканной капсулы и способностью эндометриодных очагов выделять липолитические и триполитические ферменты);
2) возможность paспространяться по кровеносным и лимфатическим сосудам, а также диссеминировать в результате нарушения целостности кистозных форм [22 [;
3) повышение уровня онкомаркера СА-125;
4) рак яичника и эндометриоз имеют общие законы наследования: повышение риска развития у близнецов и родственников первой линии [23].
Но в отличие от истинной опухоли для эндометриоза не специфична клеточная атипия и прогрессивный автономный рост.
В отличие от истинной опухоли при эндометриозе имеется связь с менструальной функцией и «содружественные» взаимоотношения с беременностью (физиологическое течение беременности является благоприятном фактором для эндометриоза).
Что касается раковой опухоли, то беременность стимулирует ее экспансивный рост [19].
При истинной опухоли яичника выражены катаболические нарушения (кахексия, анемия, нарушение основного обмена), не характерные для эндометриоза. Эндометриозу присущи тазовые боли, бесплодие, что ухудшает качество жизни [22].
Среди всех эндометриодных нарушений эндометриоз яичников имеет особое значение в связи с тем, что:
1) в числе всех эндометриодных гетеротопий эндометриоз яичников занимает стабильное первое место;
2) эндометриоз яичников играет ведущую роль в генерализации патологического процесса: очаги, расположенные в яичнике, распространяются на соседние органы и брюшину, способствуя развитию глубокого инфильтративного эндометриоза и спаечного процесса в малом тазу;
3) с позиций онкологической настороженности эндометриоз яичников представляет наибольшую потенциальную угрозу для малигнизации.
Сведения о частоте злокачественных трансформаций эндометриоидных кист чрезвычайно противоречивы. Существуют мнения известных исследователей о достаточно высоком риске малигнизации этих образований (3–4-кратное увеличение риска, на 37% чаще, чем в популяции, особенно если они были выявлены в молодом возрасте и имели длительное течение). Критической можно считать длительность заболевания 10–15 лет [24].
Существует проблема ложноположительного диагностирования рака яичника при эндометриозе, а F. E. van Lecumen считает, что наличие эндометриоза яичника является существенно менее опасным, чем процедура экстракорпорального оплодотворения с последующим переносом эмбриона, которая связана с увеличением риска агрессивного рака яичника в 3 раза [25].
В последние годы интенсивно изучаются патогенетические факторы, способствующие злокачественной трансформации эндометриоза в целом и эндометриоидных кист яичников в частности:
По-видимому, изучение экспрессии определенных генов поможет выявить факторы, объясняющие возможность прогрессирования и малигнизации эндометриоза у отдельных пациенток [29, 30].
В 60–80% эндометриоз-ассоциированный рак яичников (РЯ) возникает при наличии атипичного эндометриоза [22], который следует относить к предраковому состоянию. Гистохимически наличие атипичного эндометриоза подтверждается повышением экспрессии маркеров пролиферации.
Эндометриоз яичников коррелирует с определенными гистологическими типами РЯ, а именно эндометриоидными и светлоклеточными карциномами [31]. Эндометриомы, а также эндометриоидный и светлоклеточный РЯ чаще встречаются в левом яичнике, однако этот факт не нашел объяснения [8].
Профилактика злокачественной трансформации эндометриоидных кист:
1. Адекватная диагностика:
2. Рациональная лечебная тактика — оперативное вмешательство (основной этап в лечении эндометриодных кист).
К мерам профилактики эндометриоза и РЯ относят перевязку маточных труб, что снижает развитие как эндометриоза, так эндометриоидного и светлоклеточного РЯ [22].
Есть наблюдения, что консервативная хирургия, даже сопровождающаяся полным удалением эндометриоидных поражений, не предотвращает риска РЯ. Поэтому у пациенток с реализованной репродуктивной функцией есть основание рассмотреть вопрос о сальпингоовариэктомии ± гистерэктомии [32].
При полном удалении гистологически верифицированных эндометриоидных кист яичника можно ограничиться только хирургическим лечением, однако следует помнить о высокой частоте развития рецидивов и персистенции заболевания (через 1–2 года — 15–21%, спустя 5 лет — 36–47%, через 5–7 лет — 50–55%) [33].
Лечение эндометриоза гормональными препаратами также является одним из мощных факторов профилактики развития канцерогенеза. В большинстве случаев терапия эндометриоза осуществляется комплексно (хирургическое вмешательство и гормональная терапия в послеоперационном периоде).
Гормональная терапия осуществляется дифференцированно — с учетом репродуктивных планов пациентки, сопутствующей генитальной и экстрагенитальной патологии, наличия противопоказаний. При планировании беременности в ближайшее время препаратами выбора должны быть агонисты гонадотропин-релизинг-гормона (аГнРГ), в частности отечественный препарат Бусерелин-лонг (уровень доказательности А (литература в статье)).
Механизм действия аГнРГ связан с восстановлением нарушенных взаимосвязей в гипоталамо-гипофизарной системе у больных эндометриозом. В результате продолжительного воздействия аГнРГ на гипофиз происходят десенситизация клеток гипофиза и быстрое снижение интенсивности секреции и биосинтеза гонадотропинов [34]. Угнетение стероидогенеза, вызываемое аГнРГ, индуцирует атрофию как самого эндометрия, так и эктопических эндометриальных желез и стромы. Этот феномен называют медикаментозной кастрацией. Блокада обратима, и после отмены аГнРГ у женщин репродуктивного возраста восстанавливается чувствительность аденогипофиза к гипоталамической стимуляции [35].
Бусерелин-лонг при внутримышечном введении один раз в 28 дней в дозе 3,75 мг обеспечивает стойкий терапевтический эффект. Рекомендованная длительность лечения — до шести месяцев [20].
Активное вещество препарата Бусерелин-лонг заключено в микросферы размером от 30 до 150 мкм с разным временем рассасывания. Основу микросфер составляет биорастворимый сополимер DL молочной и гликолевой кислот. Микросферы в виде водной суспензии вводятся глубоко внутримышечно. После инъекции пролонгированной формы препарата начинается постепенное высвобождение аГнРГ с поверхности микросфер, что сначала — в течение первых суток — приводит к стимуляции синтеза гонадотропинов, а затем к десенситизации гипофиза и блокаде гипофизарно-гонадной оси. Впоследствии микросферы, подвергаясь биодеградации в тканях, медленно высвобождают содержащийся в них аГнРГ, длительно (до 28 дней) поддерживая необходимую для десенситизации гипофиза концентрацию препарата в крови. Сам сополимер метаболизируется в организме до мономеров молочной и гликолевой кислот. В репродуктивном возрасте нормальный менструальный цикл восстанавливается спустя два-три месяца после отмены препарата [34, 35].
Данные клинического исследования, проведенного на базе Московского областного научно-исследовательского института акушерства и гинекологии (С. Н. Буянова и соавт., 2014), показали высокую эффективность применения Бусерелина-лонг у группы пациенток, страдающих эндометриозом (n = 50), среди которых риск развития онкогинекологических заболеваний был выше, чем в популяции (возраст старше 35 лет, наличие сопутствующих заболеваний матки: миома, гиперплазия эндометрия; доброкачественные заболевания яичников и др.).
ФГБОУ ВО НижГМА МЗ РФ, Нижний Новгород
Новая технология противорецидивной гормональной терапии гиперпластических процессов эндометрия у женщин позднего репродуктивного возраста
Проведено исследование специфического связывания рецепторов прогестерона с синтетическими гестагенами у женщин позднего репродуктивного возраста. Разработана новая медицинская технология гесагенотерапии гиперпластических процессов эндометрия, позволяющая
The study on specific binding of progesterone receptors and synthetic gestogens in women of late childbearing age, was done. The new medical technology of gestogen therapy of hyperplastic processes of endometrium, which allows to reduce recurrence frequency, was developed.
.jpg)
Проблема лечения женщин с гиперпластическими процессами в эндометрии (ГПЭ) в течение многих десятилетий остается актуальной, так как они имеют важное медико-биологическое и социально-экономическое значение, являясь наиболее частой причиной маточных кровотечений в позднем репродуктивном и перименопаузальном периодах. Несмотря на широкое распространение данной патологии, существующие методы консервативной терапии недостаточно эффективны [1]. Неослабевающий интерес к данной проблеме определяется наклонностью гиперплазии эндометрия к длительному, рецидивирующему течению, отсутствием специфических, патогномоничных симптомов, сложностью дифференциальной диагностики. Гиперплазия эндометрия относится к числу пролиферативных процессов, которые при длительном течении без лечения могут служить фоном для развития злокачественных поражений слизистой оболочки матки. Согласно данным клинической статистики, в текущем десятилетии наблюдается прогрессивное увеличение частоты рака тела матки, который занимает 4-е место среди других форм злокачественных новообразований у женщин. По мнению некоторых авторов, гиперплазией эндометрия страдают до 50% женщин позднего репродуктивного возраста, а среди всех пациенток с полипами эндометрия 85% наблюдений приходится на поздний репродуктивный возраст. Возникновение инвазивного рака тела матки у больных с рецидивирующей формой ГПЭ отмечено в 20–30% случаев [2, 3].
Патогенез ГПЭ характеризуется сложным взаимодействием общих системных процессов и локальных изменений в эндометрии. В свете современных концепций в основе развития ГПЭ лежит гормональный дисбаланс, который выражается абсолютной или относительной гиперэстрогенемией [4–6]. Эндометрий является самой чувствительной тканью-мишенью половых гормонов. Исследования последних лет показали, что ведущую роль в развитии ГПЭ играет чувствительность слизистой оболочки матки к стероидным гормонам [2, 7–9]. Для противорецидивной терапии ГПЭ применяют гормональные препараты, состав и дозу которых выбирают в зависимости от результатов гистологического исследования соскоба эндометрия, сочетанных гинекологических и соматических заболеваний, возраста женщины и индивидуальной переносимости препарата. В практическом здравоохранении у пациенток позднего репродуктивного возраста наиболее часто используются синтетические гестагены. Однако, по литературным данным, отсутствие эффекта от гестагенотерапии при ГПЭ варьирует от 25,9% до 78,0% [6, 10].
Резервом повышения эффективности терапии ГПЭ является индивидуальный выбор препаратов. Для осуществления персонализованного подбора гормональной терапии мы предложили использовать силу связывания препарата с рецепторами прогестерона из ткани эндометрия конкретной пациентки. Данное предположение основано на тезисе, что сила связывания лиганда с рецептором определяет эффект от лечения, то есть чем выше связывание гестагенов с прогестерон-связывающими участками, тем лучший эффект ожидается от лечения.
С целью проверки данной гипотезы на кафедре молекулярной фармакологии и радиобиологии им. академика П. В. Сергеева ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова совместно с МОНИИАГ было проведено исследование специфического связывания рецепторов прогестерона с синтетическими гестагенами у женщин позднего репродуктивного возраста с гиперпластическими процессами эндометрия. Проведенные в отделении гинекологической эндокринологии исследования показали, что выбор гестагена с учетом индивидуальной чувствительности эндометрия к препарату позволил значительно снизить частоту рецидивов железистой гиперплазии эндометрия [4, 5, 7]. По результатам исследования была разработана новая медицинская технология и получен патент на изобретение «Способ гестагенотерапии гиперпластических процессов эндометрия» [11].
_575.gif)
Материал и методы исследования
В исследование вошли 164 женщины позднего репродуктивного возраста. Критериями включения в исследование явились: наличие ГПЭ (простой железистой гиперплазии и/или железистых полипов эндометрия), отсутствие тяжелой соматической патологии и выраженных метаболических нарушений, препятствующих проведению противорецидивной гормональной терапии.
Клинические методы исследования включали общее стандартное гинекологическое обследование женщин: осмотр шейки матки в зеркалах, влагалищное бимануальное исследование, трансвагинальное ультразвуковое сканирование органов малого таза (на 5–8 день менструального цикла), мазок на флору и ЗППП. Ультразвуковое сканирование органов малого таза у пациенток позднего репродуктивного возраста проводилось на базе НКО МОНИИАГ, аппаратом Siemens Sequoia 512 с использованием вагинального датчика от 6 до 8 мГц, в режиме двухмерной визуализации.
Ткань эндометрия для определения цитозольных рецепторов половых стероидов получали во время выскабливания стенок полости матки при использовании серийного аппарата Circon Acmi на базе эндоскопического отделения МОНИИАГ или путем эндорам-биопсии.
Уровень рецепторов прогестерона и специфическое связывание стандартных гестагенов с прогестерон-связывающими участками определяли в цитозоле биоптатов эндометрия по методу [12].
Цитозольную фракцию получали стандартным методом с помощью ультрацентрифугирования (105 000 g, ультрацентрифуга UP-65 M, 60’). Уровень рецепторов прогестерона (РП) и специфическое связывание гестагенов с прогестерон-связывающими участками определяли в цитозоле биоптатов эндометрия радиолигандным методом [13].
Белок определяли методом Лоури.
Статистическую обработку материала проводили на персональном компьютере, в работе использовалась программа GraphPad Prism 5.0 и стандартные методы статистического анализа.
Результаты и обсуждение
Из 136 обследованных пациенток с ГПЭ 73 (54%) были с рецидивирующим течением (в анамнезе от 1 до 6 раздельных диагностических выскабливаний (РДВ) слизистой стенок матки и цервикального канала), у остальных 63 женщин (46%) гиперплазия эндометрия была выявлена впервые.
В контрольную группу вошли 28 женщин (без измененного эндометрия), в группу с ГПЭ вошли 73 пациентки, при гистологическом исследовании у 51 (37,5%) пациентки были диагностированы железистые полипы эндометрия, а у 85 — простая железистая гиперплазия эндометрия.
У пациенток с ГПЭ в 112 случаях (82%) были гормонзависимые заболевания гениталий (миома матки и/или эндометриоз различной локализации), 58% обследуемых женщин имели избыточную массу тела (ИМТ ≥ 25).
37 (27,2%) пациенткам с ГЭ проводили гистероскопию с РДВ во II фазу менструального цикла в условиях МОНИИАГ. 99 (73%) женщинам РДВ с или без гистероскопии было проведено по месту жительства.
Уровень РП в эндометрии изменялся в зависимости от нозологической формы гиперплазии. Так, при полипах эндометрия средняя величина этого параметра снизилась в 1,4 раза по сравнению с нормой и составила в среднем 16,9 ± 3,7 фмоль/мг белка, а при железистой гиперплазии эндометрия — в 1,2 раза и равнялась 19,2 ± 5,6 фмоль/мг белка (р ≤ 0,05).
В качестве тестируемых гестагенов использовались: медроксипрогестерона ацетат, норэтистерон, дидрогестерон. Приведенные гестагены выбраны по принципу различий структуры и наличия доступных лекарственных форм. Уровень рецепторов прогестерона в цитозоле эндометрия, как и сила специфического связывания с гестагенами, варьировали в широких пределах. При этом усредненные данные показали, что наибольшую силу связывания продемонстрировал медроксипрогестерона ацетат (64,6 ± 7,2 при полипах эндометрия и 73,8 ± 5,2 при гиперплазии (р ≤ 0,001)), наименьшую — норэтистерон (52,7 ± 4,1 при полипах эндометрия и 60,3 ± 2,6 при гиперплазии (р ≤ 0,001)).
При исследовании были выделены следующие группы: контрольная группа (I группа) — 28 пациенток; женщины с рецидивирующим течением ГПЭ, которым была назначена гормональная противорецидивная терапия по методу слепой выборки (II группа) — 41 пациентка; женщины с рецидивирующим течением ГПЭ, которым назначалась гормональная противорецидивная терапия с учетом результатов связывающей активности гестагенов с прогестерон-связывающими участками (III группа) — 32 пациентки.
II группе была назначена гормональная противорецидивная терапия с использованием препаратов, в состав которых входят тестируемые гестагены. Эффективность терапии пациенток данной группы (отсутствие рецидивов в течение 6 месяцев по окончании лечения) сравнивали с результатами индивидуального тестирования аффинитета рецепторов прогестерона, полученных из эндометрия пациенток до начала лечения.
III группе была назначена гормональная терапия с учетом результатов связывающей активности гестагенов с прогестерон-связывающими участками цитозоля эндометрия конкретной пациентки.
Все пациентки, имеющие рецидивирующее течение заболевания, получали:
Оценка эффективности гормональной терапии проводилась по клиническим симптомам, а также по результатам трансвагинального ультразвукового сканирования органов малого таза на 3-м и 6-м месяцах гормональной терапии. Ультразвуковое исследование проводили на 4–8 день менструального цикла, толщина эндометрия считалась нормальной при значениях 0,3–0,6 см, если же она превышала данные значения, то проводилась гистероскопия для уточнения диагноза.
В результате клинико-лабораторного исследования показано, что во II группе частота рецидивов составила 17,1%, в то время как в III группе частота рецидивов составила 6,3%.
Сравнительный анализ противорецидивной эффективности синтетических гестагенов в проведенном исследовании показал, что количество рецидивов при использовании норэтистерона было максимально и составило 18 через 3 месяца во II группе, тогда как при терапии медроксипрогестерона ацетатом рецидивов обнаружено не было через 3 и 6 месяцев.
Выводы
Таким образом, нами рекомендуется алгоритм проведения персонализированной противорецидивной гормональной терапии по схеме, представленной на рис. 2.
.gif)
Медико-социальная эффективность
Снижение частоты рецидивов гиперпластических процессов эндометрия у женщин позднего репродуктивного возраста ведет к:
Таким образом, предложенная медицинская технология представляет собой подбор индивидуальной гормональной терапии гиперпластических процессов эндометрия на основании индивидуальной оценки связывающих свойств рецепторов прогестерона эндометрия.
Работа выполнена в рамках программы развития НИУ ГБОУ ВПО РНИМУ им Н. И. Пирогова, 2010–2019, приоритетное направление развития ПНР-2, персонализированная медицина.
Литература
В. И. Краснопольский*, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН
Н. Д. Гаспарян*, доктор медицинских наук, профессор
Л. С. Логутова*, доктор медициинских наук, профессор
Е. Н. Карева**, доктор медицинских наук, профессор
О. С. Горенкова*, кандидат медицинских наук
Д. А. Тихонов**
*ГБУЗ Московской области МОНИИАГ,
**ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова, Москва
