М.Н.Кудыкин
Кафедра инновационной хирургии ГБОУ ВПО НижГМА Минздравсоцразвития России
Современная клиническая медицина не представляет своего существования без применения гепарина. Его открытие в 1916 г. открыло новую веху в истории медицины. Уникальные свойства этого биологического лекарственного средства природного происхождения изучаются на протяжении столетия и постоянно получают новые данные в отношении свойств гепарина, но на сегодняшний день наиболее частым показанием для назначения гепарина является профилактика и лечение венозного тромбоза и венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО).
По определению EMEA, к биологическим лекарственным средствам относят лекарственные средства, активной субстанцией которых является биологическое вещество, полученное или выделенное из биологического источника, в том числе при помощи одного или нескольких перечисленных биотехнологических методов: технология рекомбинантной ДНК; контролируемая экспрессия генов, кодирующих выработку биологически активных белков; методы гибридом и моноклональных антител [1].
В современной фармацевтической промышленности гепарин получают из различных тканей домашних животных, в основном из слизистой оболочки кишечника свиньи. Известны две принципиально отличные группы гепаринов: нефракционированный (НФГ) и низкомолекулярный (НМГ) гепарин.
Применение гепаринов (как НФГ, так и НМГ) включено в отраслевой стандарт «Протокол ведения больных. Профилактика тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) при хирургических и иных инвазивных вмешательствах», а также в регулярно обновляемые рекомендации по диагностике и лечению тромбоэмболических осложнений, публикуемые отечественными и зарубежными медицинскими обществами 3.
В сравнении с НФГ НМГ имеют ряд доказанных преимуществ:
Бемипарин
Дальнейшее повышение безопасности и эффективности НМГ связано с уменьшением их молекулярной массы и обеспечением однородности полисахаридных цепей. Работы в этом направлении привели к созданию второй генерации НМГ, представителем которой является бемипарин.
Бемипарин натрий (бемипарин) представляет собой НМГ, получаемый путем щелочной деполимеризации (р-элиминация) НФГ, экстрагируемого из слизистой оболочки кишечника свиней. Бемипарин обладает самой низкой среди НМГ средней молекулярной массой 3600 Да и однородностью молекулярных цепей, 85% которых весят менее 6000 Да.
Доказательная база
Современное лечение ВТЭО
С развитием медицины появляется все большее число больных, которым требуется длительный прием непрямых антикоагулянтов, при этом в клинической практике нередко необходимо выполнение инвазивных лечебных и диагностических процедур этим пациентам. Для минимизации риска тромботических и геморрагических осложнений прием непрямых антикоагулянтов прекращается за 3-5 дней до процедуры и возобновляется на следующие сутки после ее проведения. На период снижения эффекта АВК назначаются профилактические дозы НФГ или НМГ, проводиться так называемая терапия моста. В связи с этим изучена эффективность препарата Цибор ® у 98 пациентов при проведении колоноскопии или/и гастроскопии (всего 103 процедуры) [22]. Авторами не отмечено ни одного случая тромбоэмболических или геморрагических осложнений, связанных с бемипарином.
Заключение
Список использованной литературы
Что лучше гепарин или цибор
22 января был опубликован пресс-релиз с предварительными результатами симультанного анализа исследований ACTIV-4a, REMAP-CAP и ATTACC, спонсируемых Национальным Институтом сердца, легких и крови. Исследования объединены в общую исследовательскую платформу. Ранее уже был опубликован пресс-релиз, посвященный анализу применения полной дозы гепаринов у пациентов с COVID-19 в критическом состоянии, который продемонстрировал вред подобного увеличения дозы.
На этот раз исследователи выделили подгруппу госпитализированных пациентов, которые не находятся в критическом состоянии (не нуждаются в ИВЛ или иных методах поддержки работы органов). Всего были проанализированы исходы у 1600 таких пациентов. Было показано, что применение полной (лечебной) дозы гепарина в сравнении с профилактической снижает потребность в ИВЛ и иных методах поддержки работы органов. Также выявлена тенденция к снижению смертности (данный вопрос продолжает анализироваться). Принципиального прироста серьезных геморрагических осложнений не отмечалось. В ближайшее время ожидается публикация полных результатов исследования.
Также в ближайшее время ожидаются результаты исследования INSPIRATION, в котором профилактическая доза гепарина сравнивалась с промежуточной. Доступно видео с обсуждением предварительных результатов на 600 пациентах (https://www.youtube.com/watch?v=wDVrQSXt4rI&feature=youtu.be). Было показано, что промежуточная доза не снижает частоту комбинированной конечной точки ВТЭО/потребность в ЭКМО/смерть от всех причин.
Пресс-релиз NIH от 22.01.21 Full-dose blood thinners decreased need for life support and improved outcome in hospitalized COVID-19 patients
Журнал «Медицина неотложных состояний» 3(28) 2010
Вернуться к номеру
Эффективность и безопасность различных режимов введения низкомолекулярного гепарина II поколения Цибор при тромбопрофилактике в общей хирургии
Авторы: Клигуненко Е.Н., Доценко В.В., Демин С.Г., Поступинский С.С., Кафедра анестезиологии, интенсивной терапии и медицины неотложных состояний ФПО, Днепропетровская государственная медицинская академия
Версия для печати
Венозная тромбоэмболия является распространенным и опасным для жизни осложнением у пациентов после хирургических вмешательств. С целью фармакологической профилактики тромбоэмболических осложнений в настоящее время используются нефракционированный гепарин и низкомолекулярные гепарины. Сравнительный анализ данных исследования показал, что пред- и послеоперационный старт тромбопрофилактики низкомолекулярным гепарином II поколения бемипарином эффективно предупреждает активацию коагуляционной системы и системы фибринолиза, способствует поддержанию функции эндогенной антикоагулянтной системы организма и обеспечивает более надежную защиту от тромбоэмболических осложнений, чем профилактика нефракционированным гепарином.
Венозная тромбоэмболия, тромбопрофилактика, низкомолекулярные гепарины, бемипарин.
Введение
Понятие «венозная тромбоэмболия» (ВТЭ) объединяет тромбоз в системах верхней и/или нижней полой вены. Частота развития ВТЭ в общей популяции составляет приблизительно 7 случаев на 10 тыс. населения в год.
ВТЭ проявляется двумя основными нозологическими единицами — тромбозом глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболией (ТЭЛА). Заболеваемость ТГВ составляет приблизительно 5 случаев на 10 тыс. человек в год в общей популяции и резко увеличивается с возрастом [4]:
— 2–3 случая в год на 10 тыс. человек в возрасте 30–49 лет;
— 20 случаев на 10 тыс. населения в возрасте 70–79 лет.
ВТЭ является потенциально опасным для жизни осложнением у больных, перенесших хирургическое вмешательство, а также сохраняющих неподвижность после травмы или вследствие наличия какой-либо другой патологии. Среди госпитализированных пациентов ВТЭ выступает главной причиной приблизительно 10–12 % всех смертельных исходов.
При проведении оперативных вмешательств в общей хирургии у пациентов, не получавших тромбопрофилактику, наблюдаемая частота тромбозов глубоких вен колеблется между 15 и 30 %, частота развития фатальной эмболии легочной артерии — между 0,2 и 0,9 % [5].
После хирургических операций риск ВТЭ остается высоким в течение нескольких недель, а фармакологическое лечение ВТЭ, в свою очередь, связано с риском развития побочных эффектов и осложнений (табл. 1).
2010/31/1.png)
Данные большого количества клинических исследований и метаанализов показывают, что при проведении тромбопрофилактики с использованием нефракционированного гепарина (НФГ) и низкомолекулярных гепаринов (НМГ) частота тромбозов глубоких вен снижается по крайней мере на 60 % [5–7]. Однако такие положительные эффекты ассоциируются с повышенным риском интраоперационных и послеоперационных кровотечений. По данным недавнего метаанализа, использование нефракционированного гепарина и низкомолекулярных гепаринов ассоциировалось с повышением частоты кровотечений до 2,7 и 2,4 % соответственно [7, 8].
Также определенную проблему может представлять сочетание фармакологической тромбопрофилактики с регионарными методами обезболивания. Согласно литературным данным, при выполнении спинномозговой и эпидуральной анестезии на фоне введения антикоагулянтов повышается риск формирования эпидуральных гематом [9]. Для снижения риска развития гематомы рекомендуется выполнение регионарной блокады через 6 часов после введения профилактической дозы нефракционированного гепарина и через 12 часов после введения профилактической дозы низкомолекулярного гепарина [3]. Это требует ранней госпитализации пациентов (за сутки до проведения планового оперативного вмешательства) и может повышать стоимость лечения.
В европейских странах медикаментозная тромбопрофилактика у хирургических пациентов обычно начинается за 12 часов до оперативного вмешательства, в то время как в Соединенных Штатах и Канаде, как правило, начало тромбопрофилактики соответствует 12–24 часам послеоперационного периода, что снижает риск периоперационного кровотечения и стоимость лечения [10].
Таким образом, время начала фармакологической тромбопрофилактики может быть одним из основных факторов, влияющих на частоту тромбоэмболических событий, частоту развития периоперационных кровотечений и эпидуральных гематом, обусловленных введением нефракционированного и низкомолекулярного гепаринов.
Общие принципы профилактики тромбоэмболических осложнений в хирургии [1]
Основным направлением в снижении частоты развития осложнений и смерти, обусловленных ВТЭ, является не столько своевременно установленный диагноз и проведенное лечение, сколько первичная профилактика этой распространенной и опасной своими последствиями патологии.
Последнее требует выделения больных с риском формирования ВТЭ для своевременного применения у них наиболее эффективных по типу и длительности профилактических мер.
Факторы риска тромбозов вен нижних конечностей
Общие факторы риска тромбоэмболических осложнений:
— возраст более 60 лет;
— атеросклероз на фоне гиперлипидемии;
— тромбоэмболические заболевания (инфаркты, инсульты) в анамнезе;
— варикозное расширение вен;
— злокачественные опухоли внутренних органов;
— повышенная свертываемость крови (дефицит антитромбина III (АТ III), протеина, эритремия, дисфибриногенемия);
— прием эстрогенов и пероральных контрацептивов.
Специфические факторы риска тромбоэмболических осложнений у хирургических больных:
— наличие одного общего фактора риска и больше;
— гиподинамия и неконтролируемый эмоциональный стресс в предоперационном периоде;
— нарушение гомеостазсохраняющих функций в предоперационном периоде (дефицит объема циркулирующей крови, изменения в реологических свойствах крови и другие);
— влияние обезболивания на гемодинамику, особенно в условиях миорелаксации и ИВЛ;
— длительность операции более одного часа;
— кровопотеря, наличие сосудистых катетеров;
— постельный режим (более 4 суток после оперативного вмешательства);
— послеоперационный период после плановых и экстренных операций.
Профилактика тромбоза вен нижних конечностей:
— определение категории риска возникновения тромбоза;
— предупреждение тромбоза у каждого больного соответственно категории риска;
— выполнение профилактики тромбоза как минимум до выписки больного из стационара.
Категории риска развития венозного тромбоза у хирургических больных:
— неосложненные небольшие хирургические вмешательства у больных в возрасте до 40 лет без сопутствующих факторов риска.
— различные (большие и малые) хирургические вмешательства у больных 40–60 лет без факторов риска;
— малые хирургические вмешательства у больных до 60 лет при наличии факторов риска.
— большие хирургические вмешательства у больных в возрасте более 60 лет без факторов риска;
— большие хирургические вмешательства у больных в возрасте от 40 до 60 лет, у которых есть факторы риска;
— большие хирургические вмешательства у больных в возрасте более 40 лет на фоне злокачественного новообразования и тромбоэмболических заболеваний в анамнезе.
Принципы профилактики послеоперационного венозного тромбоза
Неспецифические мероприятия по профилактике тромбоза:
— ранняя активизация больных и мероприятия физического влияния (лечебная физкультура, пассивная флексия стоп, массаж);
— эластическая компрессия нижних конечностей;
— своевременная коррекция расстройств волемии, нормализация гемодинамики.
Специфические мероприятия по профилактике тромбоза:
— применение лекарственных препаратов, которые влияют на коагуляционные свойства крови;
— использование лекарственных препаратов, которые влияют на реологические свойства крови.
Профилактика тромбоза в зависимости от группы риска
Низкий риск — ранняя активизация, эластическая компрессия нижних конечностей.
Умеренный риск — ранняя активизация, эластическая компрессия, антикоагулянтная профилактическая терапия.
Высокий риск — ранняя активизация, эластическая компрессия, профилактическая терапия прямыми антикоагулянтами в повышенных дозах с переходом на непрямые антикоагулянты, коррекция реологических свойств крови.
Антикоагулянты в профилактике тромбозов глубоких вен
Нефракционированный гепарин для профилактики используется в дозе по 5000 ЕД 2–3 раза в сутки в течение 7–10 суток после операции (степень доказательности 1А). Гепарин активирует антитромбин III, что снижает образование тромбина и препятствует превращению фибриногена в фибрин. Эффективность гепарина ниже, а осложнений, в том числе кровотечений, больше в сравнении с низкомолекулярными гепаринами. Использование нефракционированного гепарина с целью тромбопрофилактики требует постоянного контроля уровня активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), что диктует необходимость постоянного нахождения больного в стационаре.
Низкомолекулярные гепарины имеют несколько потенциальных преимуществ перед НФГ, включая высокую анти-Ха-факторную активность, прогнозируемый антикоагулянтный эффект, более длительный период полувыведения, лучшую биодоступность и меньшую частоту развития кровотечений. Использование НМГ не приводит к существенному увеличению времени свертывания крови, не влияет на агрегацию тромбоцитов или на связывание фибриногена тромбоцитами. Данные свойства позволяют использовать низкомолекулярные гепарины один раз в сутки, а также не требуют постоянного лабораторного контроля путем мониторирования АЧТВ.
Величина профилактической дозы низкомолекулярных гепаринов определяется риском тромбоопасности (степень доказательности 1А) [2]:
При умеренном риске применяют следующие дозы НМГ: 0,3 мл — для надропарина; 20 мг — для эноксапарина; 2500 ЕД — для дальтепарина 1 раз в сутки подкожно.
Высокие дозы соответствуют высокому риску: 0,3 мл — для надропарина; 40 мг — для эноксапарина; 5000 ЕД — для дальтепарина (за одно или два введения) 1 раз в сутки подкожно.
Необходимо контролировать количество тромбоцитов. Продолжительность тромбопрофилактики у больных с умеренным и высоким риском тромбоза составляет не менее 7–10 дней, а при онкопатологии увеличивается до 30 и более дней (средние дозы).
Следует сказать, что НМГ представляют гетерогенную по составу группу препаратов. На сегодняшний день выделяют два поколения НМГ, различающихся между собой молекулярной массой, периодом полувыведения и соотношением анти-Ха-/анти-IIа-факторной активности (табл. 2).
2010/31/2.png)
Одним из новых препаратов, использующихся для фармакологической тромбопрофилактики, является бемипарин (Цибор, Berlin-Chemie Menarini), представляющий второе поколение низкомолекулярных гепаринов и обладающий рядом уникальных свойств.
Прежде всего бемипарин — это НМГ с самой низкой молекулярной массой (3600 дальтон) и самым продолжительным периодом полувыведения (5,3 часа). Его антикоагулянтные свойства основываются на наличии специфической последовательности пентасахаридов, которая имеет высокую аффинность к антитромбину и потенцирует его анти-Ха-факторную активность. Поскольку для ингибирования тромбина (анти-IIа-факторная активность) требуется минимальная длина цепи полисахаридов, которая превышает длину цепей бемипарина, этот препарат является НМГ с самым высоким соотношением анти-Ха-/анти-IIа-факторных активностей, которое составляет 8 : 1 [4].
Объем распределения бемипарина натрия после внутривенной инъекции здоровым добровольцам составляет 5,1 литра. Бемипарин быстро абсорбируется после подкожной инъекции, его биодоступность достигает 96 % [14]. Однократное введение бемипарина (2500–12 500 МЕ) подкожно здоровым добровольцам дозозависимо увеличивает анти-Ха-факторную активность, достигая максимума в течение 2–6 часов. Бемипарин имеет линейную элиминацию через почки. Доза бемипарина 2500–12 500 МЕ имеет длинный период полувыведения (4–5 часов). Измеряемые плазменные уровни анти-Ха-факторной активности сохраняются более 18 часов после профилактического и терапевтического подкожного введения [15].
Применение бемипарина в дозах 2500 и 3500 МЕ/день подкожно разрешено: для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов (умеренного или высокого риска развития тромбоэмболических осложнений — ТЭО), подвергающихся общехирургическим или ортопедическим вмешательствам; для профилактики у терапевтических пациентов с умеренным или высоким риском развития ТЭО; для вторичной профилактики рецидива ТЭО у пациентов с ТГВ и кратковременными факторами риска; для профилактики свертывания крови в контуре во время гемодиализа. Эти показания имеют и другие НМГ, однако бемипарин — единственный НМГ, лицензированный в Европе, с режимом старта тромбопрофилактики в послеоперационный период (первая доза назначается через 6 часов после операции). Следует помнить, что бемипарин не разрешен для использования при острых коронарных синдромах (ОКС). В настоящее время только эноксапарин и дальтепарин лицензированы для лечения ОКС (нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда без элевации сегмента QT) [11].
Бемипарин эффективно предотвращает послеоперационные ТЭО у пациентов с высоким риском, в том числе после операций эндопротезирования коленного и тазобедренного суставов. В открытом слепом мультицентровом исследовании (фаза III) сравнивались эффективность и безопасность бемипарина (3500 МЕ подкожно однократно в сутки) и НФГ (5000 МЕ подкожно 2 раза в сутки) в качестве профилактики ТЭО после тотального протезирования тазобедренного сустава [12]. Бемипарин оказался более эффективным, чем НФГ. При интерпретации флебограмм ТГВ был обнаружен у 8,9 % пациентов, получавших бемипарин, и у 20,7 % больных, применявших НФГ (р = 0,03).
В проспективном исследовании, включавшем 1009 пациентов, которым выполнялась операция тотального эндопротезирования бедра, профилактика ТЭО проводилась путем назначения бемипарина в дозе 3500 МЕ/сутки, начало введения первой дозы — через 6 часов после операции [13]. У 92,9 % пациентов была выполнена нейроаксиальная анестезия. Из 1009 пациентов только у 3 больных (0,3 %) были выявлены симптомы ТГВ; большие кровотечения отмечены в 1,4 % случаев, из них 10 случаев массивных кровотечений, три — гемартроза и один — желудочно-кишечного кровотечения. Не было смертельных исходов. Важно, что начало использования бемипарина в послеоперационном периоде сделало применение нейроаксиальной блокады более безопасным относительно формирования интраспинальных и эпидуральных гематом. Авторы пришли к выводу, что начало профилактики бемипарином через 6 часов после операции тотального эндопротезирования суставов ассоциируется с низкой частотой ТЭО и других осложнений, включая большие кровотечения. Более того, послеоперационный старт профилактики бемипарином позволил 29,3 % пациентов поступать в госпиталь в день оперативного вмешательства, что было более удобно как для больных, так и для медицинского персонала. К тому же данная методика позволила снизить стоимость лечения и сэкономить средства.
Высокая безопасность применения бемипарина при тромбопрофилактике была отмечена и у пациентов, которым выполнялись общехирургические вмешательства (M. Hidalgo, J.M. Figueroa, 2000). При исследовании эффективности и безопасности тромбопрофилактики Цибором у пациентов умеренного (доза 2500 МЕ) и высокого риска (доза 3500 МЕ) при абдоминальных операциях (203 пациента) частота обильных кровотечений составила 1 %, интраоперационных геморрагических осложнений — 2 %, гематом в месте инъекции — 6,9 %, местных реакций в месте инъекции — 11,9 %.
В исследовании A. Navarro-Quilis и соавт. (2003) сравнивалась эффективность и безопасность тромбопрофилактики Цибором в дозе 3500 МЕ/сутки (n = 189) и эноксапарином в дозе 40 мг/сутки (n = 191). Формирование гематом и развитие других реакций в месте инъекции отмечено в 32,5 % случаев при применении эноксапарина и в 22,7 % случаев при использовании Цибора. Частота раневых гематом составила 22,3 и 18,9 % соответственно. В целом был сделан вывод, что использование Цибора для тромбопрофилактики снижает количество раневых и подкожных гематом, локальных реакций в месте инъекции и является более безопасным в сравнении с эквивалентной дозой эноксапарина.
С целью определения эффективности и безопасности тромбопрофилактики низкомолекулярным гепарином Цибор у пациентов при абдоминальных операциях на кафедре анестезиологии, интенсивной терапии и медицины неотложных состояний ФПО Днепропетровской государственной медицинской академии (городская клиническая больница № 6 г. Днепропетровска) проведено проспективное исследование различных режимов введения препарата и сравнение тромбопрофилактики Цибором со стандартным использованием профилактических доз гепарина.
Материалы и методы
В исследование было включено 47 пациентов, которые были распределены на 3 группы по виду тромбопрофилактики (табл. 3).
2010/31/3.png)
1-я группа (19 пациентов) — пациенты, которым выполнялись плановые хирургические операции и проводилась профилактика тромбоэмболических осложнений препаратом Цибор в дозе 2500 МЕ, первое введение — за 2–12 часов до операции и далее 1 раз в сутки в течение 7 дней послеоперационного периода.
2-я группа (18 пациентов) — пациенты, которым выполнялись плановые хирургические операции и проводилась профилактика тромбоэмболических осложнений препаратом Цибор в дозе 2500 МЕ, первое введение через 6 часов после операции и далее 1 раз в сутки в течение 7 дней послеоперационного периода.
3-я группа — контрольная (10 пациентов) — пациенты, которым выполнялись плановые хирургические операции и проводилась профилактика тромбоэмболических осложнений путем назначения НФГ в дозе 5000 МЕ за 2 часа до операции и по 5000 МЕ 2 раза в сутки в течение 7 дней послеоперационного периода.
Критерии включения в исследование:
1. Выполнение плановых оперативных вмешательств в абдоминальной хирургии (плановая лапароскопическая холецистэктомия, пластика паховых и вентральных грыж).
2. Возраст пациентов от 20 до 60 лет.
3. Пол: мужчины и женщины.
4. Пациенты без сопутствующих заболеваний или с сопутствующей патологией в стадии стойкой ремиссии (класс по ASA I–II).
5. Выполнение стандартной профилактики инфекционных осложнений.
Критерии исключения из исследования:
1. Возраст пациентов до 20 и более 60 лет.
2. Пациенты с сопутствующей патологией в стадии суб- или декомпенсации (класс по ASA III и выше).
3. Аллергические реакции на медицинские препараты, которые использовались в процессе лечения.
4. Отказ от участия в исследовании.
5. Наличие механической желтухи.
6. Наличие предшествующей коагулопатии.
Точки контроля:
Этап 1 — при поступлении в отделение (перед операцией).
Этап 2 — 1-е сутки (24 часа) послеоперационного периода.
Этап 3 — 5-е сутки послеоперационного периода.
Исследовали следующие лабораторные показатели:
— протромбиновое время (ПВ);
— международное нормализованное отношение (МНО);
— активированное частичное тромбопластиновое время;
— уровень D-димера крови;
Показатели коагулограммы (ПВ, АЧТВ, МНО, фибриноген крови) определялись на полуавтоматическом коагулометре ELZA-Bis KSELMED (K-3002 optic). Определение уровней D-димера и антитромбина III выполнялось на анализаторе Roshe (Kobas Integra 400+) методом иммунотурбодиметрической латексной агглютинации.
Результаты и обсуждение
Традиционно в клинике для оценки состояния системы гемостаза используют коагулограмму. Коагулограмма — это «набор тестов, данные которых позволяют описать состояние системы свертывания крови и тех ее компонентов, которые транслируют свою активность на другие системы организма» (З.И. Баркаган, 1989). Применяемые в настоящее время методы лабораторного контроля могут быть разделены на 4 группы [2]:
1. Исследование сосудистого гемостаза (время кровотечения).
2. Исследование тромбоцитарного гемостаза (подсчет тромбоцитов в периферической крови и определение их агрегационной способности).
3. Исследование коагуляционного гемостаза.
4. Исследование системы фибринолиза.
Для оценки внешнего пути коагуляции используют определение ПВ. Точность его определения зависит от качества тромбопластина, который получают из тканей мозга, легких, плаценты млекопитающих, в том числе и человека. То есть время свертывания плазмы зависит от источника и метода получения тромбопластина. ПВ можно определять в секундах с указанием контрольных значений или в процентах. Поскольку метод не является точным, ВОЗ в 1981–1983 годах по рекомендациям программ Международного комитета по стандартизации в гематологии и Международного комитета по тромбозу и гемостазу предложила определять протромбиновое отношение (ПО). Для того чтобы показатели ПО, определяемые с разными тромбопластинами, математически свести к одной величине, было введено понятие MHO (INR — International Normalisation Ratio). MHO позволяет учесть особенности разных тромбопластинов с помощью международного индекса чувствительности (ISI — International Sensitivity Index), значения которого указаны на препарате тромбопластина.
Внутренний путь коагуляции контролируется с помощью определения:
1. Времени свертывания крови (ВСК) по Ли — Уайту;
2. АЧТВ, или активированного частичного тромбопластинового времени свертывания плазмы;
3. Активированного времени рекальцификации.
Общий путь свертывания контролируется с помощью определения:
1. Тромбинового времени свертывания плазмы или скорости превращения фибриногена в фибрин под действием тромбина.
2. Концентрации фибриногена или фактора I свертывания крови.
Естественные механизмы регуляции свертывания контролируются по уровню активности антитромбина III.
Антитромбин III занимает основное место среди естественных, или первичных, антикоагулянтов. Его физиологическая роль связана со способностью ингибировать соединения (протеазы), участвующие в процессе свертывания крови: тромбин, активированные факторы Ха, ХIIа, IX, калликреин, плазмин [2, 16].
Образованные неактивные комплексы AT III с протеазами очень плохо диссоциируют, поглощаются ретикулоэндотелиальной системой и выводятся из кровотока. Благодаря этому блокируются как внешний, так и внутренний путь вторичного, или коагуляционного, гемостаза, нарушается процесс фибринообразования и свертывания крови в целом. При массивном поступлении в кровоток активированных факторов свертывания крови мощности противосвертывающей системы может не хватить для их инактивации, что создает условия для развития ДВС-синдрома, тромбозов и тромбоэмболии. Уменьшение активности AT III ниже 70 % приводит к развитию тромбоэмболических осложнений.
Эффективность АТ III усиливается в присутствии отрицательно заряженных гликозаминогликанов, таких как гепарансульфат, который обнаруживается на поверхности клеток эндотелия и в гликокаликсе. Таким же действием на АТ III обладают гепарин и низкомолекулярные гепарины.
Вследствие того что АТ III выступает основным кофактором при проведении гепаринотерапии, определение уровня АТ III в крови является наиболее частым исследованием при лечении тромбофилий и при использовании гепарина.
Следует помнить, что при гепаринотерапии часто наблюдается незначительное снижение уровня АТ III из-за возможного повышения потребления АТ III, особенно у пациентов в критических состояниях (при онкозаболеваниях, сепсисе или ДВС-синдроме). Это может приводить к ухудшению антикоагуляционных свойств крови, что подтверждается удлинением АЧТВ или появлением и/или повышением уровня продуктов деградации фибрина.
При оценке функционирования фибринолитической системы крови одним из наиболее часто используемых маркеров в клинической практике является определение уровня D-димеров. Молекулы D-димера образуются в результате действия активированного фактора XIII (фибрин-стабилизирующий фактор) на полимеры и мономеры фибрина, а также вследствие влияния эндогенной фибринолитической системы на расщепленные молекулы фибрина, циркулирующие в организме. Фактически D-димер является финальным фрагментом плазмин-индуцированной деградации расщепленного фибрина, его молекулярный вес составляет около 180,000 дальтон. Плазменный период полужизни фрагментов D-димера составляет примерно 8 часов, выделение фрагментов осуществляется через почки и ретикулоэндотелиальную систему. Так как 2–3 % плазменного фибриногена в физиологических условиях превращается в фибрин, небольшие количества D-димера могут определяться в крови у здоровых пациентов. Но концентрация его повышается при состояниях, ассоциированных с повышенным образованием фибрина и последующей его деградацией под действием плазмина. При венозной тромбоэмболии уровень D-димера в плазме крови повышается в 8 и более раз, а далее может снижаться в зависимости от длительности заболевания и начала антикоагулянтной терапии [17].
В современной клинической практике определение уровня D-димера нашло широкое применение для диагностики или исключения активации гемостаза. При определении уровня D-димера для исключения ВТЭ чувствительность теста может достигать 100 %, но полученные данные имеют низкий уровень специфичности (Moerloose, 2000). Наиболее частыми показаниями для определения уровня D-димера являются подтверждение или исключение диагноза легочной тромбоэмболии. Другим важным поводом для выполнения теста на D-димер может быть ТГВ (с целью определения показаний к использованию более дорогих методов диагностики ТГВ — импедансной плетизмографии или компрессионной ультрасонографии), диагностика и мониторирование состояния при ДВС-синдроме [16].
При проведении антикоагулянтной терапии гепаринами или антагонистами витамина К происходит снижение образования и депонирования фибрина и таким образом уменьшается уровень D-димера крови. Некоторые авторы отмечают, что средняя концентрация D-димера после старта гепаринотерапии у больных с ТГВ снижается в среднем на 25 % [17].
Полученные результаты
При оценке и анализе данных, полученных на 1-м этапе исследования, показатели коагуляционной (ПВ, МНО, АЧТВ, фибриноген), противосвертывающей (антитромбин III) и фибринолитической систем находились в пределах референтных значений. При сравнении полученных результатов можно отметить однородность и сопоставимость показателей между группами (табл. 4).
2010/31/4.png)
Через 24 часа после выполнения оперативного вмешательства (этап 2) в группе 1 показатели находились в пределах референтных значений, что отражало стабильность про- и антикоагулянтных систем крови при предоперационном старте профилактики бемипарином. При послеоперационном начале тромбопрофилактики Цибором (группа 2) можно отметить достоверное повышение D-димера (0,65 ± 0,41 мкг/мл). Однако активация системы фибринолиза сопровождалась стабильной функцией антикоагулянтной системы (уровень антитромбина III 108,60 ± 6,65 %), что способствовало предупреждению повышения тромбогенного потенциала крови. В группе 3 (стандартная профилактика НФГ) наблюдалось недостоверное снижение уровня МНО (0,98 ± 0,17) и протромбинового времени (15,78 ± 2,38 с), достоверное понижение уровня антитромбина III (68,21 ± 2,35 %) и двукратное повышение уровня D-димера крови (0,82 ± 0,33 мкг/мл). Данные изменения отражали активацию внешнего пути коагуляционного гемостаза при уменьшении активности антикоагуляционной системы крови и повышенной активности фибринолиза при использовании НФГ. Это свидетельствовало о сдвиге баланса в сторону гиперкоагуляции (табл. 5).
2010/31/5.png)
На пятые сутки послеоперационного периода в группе 1 отмечалось повышение уровня D-димера (0,94 ± 0,35 мкг/мл) при стабильных показателях коагулограммы и антитромбина III (97,33 ± 10,40 %). В группе 2 отмечалось двукратное возрастание уровня D-димера (1,03 ± 0,36 мкг/мл) на фоне значительного роста уровня антитромбина III (134,30 ± 3,42 %), что отражало активацию системы фибринолиза и компенсацию возможной гиперкоагуляции путем повышения активности антикоагулянтной системы. В группе 3 наблюдалось дальнейшее повышение уровня D-димера крови (2,34 ± 0,52 мкг/мл), который более чем в 4 раза превышал референтные значения. Снижение уровня антитромбина III (63,04 ± 3,78 %) свидетельствовало об усилении тромбогенной активности крови и повышении риска ТЭО (табл. 6).
2010/31/6.png)
При анализе осложнений и побочных реакций (табл. 7) следует отметить, что наилучший профиль безопасности имел режим послеоперационного старта тромбопрофилактики НМГ Цибор. При назначении Цибора через 6 часов после оперативного вмешательства уровень интраоперационной кровопотери составил 135 ± 32 мл, не отмечено развития раневых гематом. Гематомы в месте инъекций наблюдались в 1 случае (5 %). При назначении Цибора за 2–12 часов до операции уровень интраоперационной кровопотери был несколько выше (210 ± 28 мл). Также увеличивалось количество раневых (5 %, n = 1) и локальных гематом (15 %, n = 3). Наибольший уровень интраоперационной кровопотери (325 ± 24 мл) и большая частота возникновения раневых (20 %, n = 2) и локальных гематом (40 %, n = 4) наблюдались при тромбопрофилактике НФГ. Этим можно объяснить и увеличение среднего койко-дня в группе 3 (5,6).
2010/31/7.png)
Выводы
Вышеописанное позволяет сделать следующие выводы:
1. Венозная тромбоэмболия является распространенным и потенциально опасным для жизни осложнением у больных, перенесших хирургическое вмешательство или нуждающихся в длительной иммобилизации из-за наличия тяжелого заболевания, травмы либо другого повреждения.
2. Применение бемипарина в стандартном режиме за 2–12 часов до оперативного вмешательства по влиянию на про- и антикоагуляционные свойства крови и профилю безопасности было сопоставимо со стандартным режимом профилактики нефракционированным гепарином.
3. Послеоперационный старт тромбопрофилактики путем назначения бемипарина в дозе 2500 МЕ через 6 часов после оперативного вмешательства был сопоставим по эффективности и безопасности со стандартным дооперационным режимом введения препарата (за 2–12 часов до операции).
4. Стандартный и послеоперационный старт тромбопрофилактики бемипарином более эффективно предупреждает активацию коагуляционной системы и системы фибринолиза, способствует поддержанию функции эндогенной антикоагулянтной системы организма в отличие от тромбопрофилактики нефракционированным гепарином.
