что лучше карведилол или дилтиазем

Карведилол – конкурентный ингибитор бета1-адренорецепторов (константа диссоциации (КД) – 0,8 нмоль/л), бета2-адренорецепторов (КД – 1 нмоль/л), альфа1-адренорецепторов (КД – 11 нмоль/л) без внутренней симпатомиметической активности [1, 2]. Карведилол представляет собой рацемат двух энантиомеров (R+ и S- форм). Блокада альфа1-рецепторов является следствием действия обоих энантиомеров, блокада бета-рецепторов связана с эффектами S- формы [3]. Основные фармакодинамические эффекты карведилола:

В рамках US Carvedilol Heart Failure Program было проведено четыре двойных слепых рандомизированных плацебоконтролируемых исследования, в которые были включены пациенты с ХСН ишемической и неишемической патологии и различной тяжестью заболевания (II–IV функциональный класс (ФК) по NYHA). Комбинированный анализ этих исследований (всего 1094 пациента) [22] показал, что на фоне использования 12,5–100 мг карведилола в сутки общая смертность была достоверно ниже по сравнению с плацебо (3,2% и 7,8% соответственно, снижение относительного риска (ОР) 65%, p 7 суток) рандомизировались в группу карведилола (12,5–25 мг два раза в сутки, n = 43) или бисопролола (5–10 мг однократно в сутки, n = 47). Пациенты обследовались на 1, 3, 6 и 12-м месяце исследования. Рецидив ФП возник у 17 (32%) пациентов в группе карведилола и 23 (46%) в группе бисопролола. Хотя различия не являлись статистически достоверными, авторы пришли к заключению о необходимости проведения расширенного исследования по этому вопросу. При ретроспективном изучении 115 пациентов, получавших бета-блокаторы (карведилол, метопролол или атенолол) сразу после кардиохирургического вмешательства, самая низкая частота послеоперационной ФП отмечалась в группе карведилола (р 130/80 мм рт. ст.) и сахарным диабетом 2 типа (HbA1c 6,5–8,5%). Срок наблюдения составил 35 недель. Пациенты рандомизировались в группы карведилола (6,25–25 мг дважды в день, n = 498) или метопролола тартрата (50–200 мг дважды в день, n = 737). При необходимости достижения целевых значений артериального давления добавлялись гидрохлоротиазид или антагонисты кальция из группы дигидропиридинов. Основными исследуемыми параметрами считали различия между группами по средним изменениям исходного HbA1c после 5 месяцев поддерживающей терапии. Вторичными конечными точками определили изменения HbA1c в группах, влияние лечения на чувствительность к инсулину и микроальбуминурию.

Источник

Фармакологические различия между бета-адреноблокаторами: клинические последствия применения карведилола.

На протяжении 65 лет в клинической практике используют блокаторы b-адренергических структур. С момента создания и успешного применения первого из них – пропранолола гидрохлорида – было синтезировано не менее четырех десятков, около дюжины из которых доказали свою клиническую эффективность, пройдя проверку временем.

Основным клиническим следствием применения b-адреноблокаторов является ослабление стимулирующего влияния симпатического отдела вегетативной нервной системы и циркулирующих в крови катехоламинов на сердечно-сосудистую систему.

Симпатическая активация является важным звеном патофизиологических эффектов практически при всех наиболее распространенных заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Так, чрезмерный выброс катехоламинов в системный кровоток, равно как и в синаптическую щель, сопровождается положительным хроно- и инотропным эффектом, выраженной гипертензивной реакцией и прямым кардиотоксическим влиянием, что существенно отягощает патогенез инфаркта миокарда, артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, нарушений сердечного ритма, сахарного диабета, метаболического синдрома.

Исходя из современной концепции, все эффекты адреналина и нораденалина, как в норме, так и при патологии, опосредуются a- и b-адренергическими рецепторами двух основных типов. В зависимости от их расположения относительно синаптических мембран постганглионарного симпатического нерва выделяют пре-, пост- и экстрасинаптические адренергические рецепторы.

Пресинаптические a2- и b2-адренорецепторы опосредуют высвобождение в синаптическую щель норадреналина, причем стимуляция первых из них высвобождение симпатомиметика уменьшает, а стимуляция последних – увеличивает. Физиологическая роль пресинаптических a2- и b2-адренорецепторов важна для понимания последствий их блокады, особенно при артериальной гипертензии и сердечной недостаточности. В условиях блокады a2-адренорецепторов высвобождение норадреналина из окончаний симпатических нервных волокон увеличивается, а в условиях b2-блокады – уменьшается.

Постсинаптические a- и b-адренергические рецепторы обоих типов располагаются на мембранах клеток и опосредуют эффекты норадреналина, высвобождающегося в синаптическую щель из окончаний постганглионарных нервных волокон, а экстрасинаптические a2- и b2-адренорецепторы опосредуют преимущественно эффекты адреналина, циркулирующего в крови.

По фармакологическим эффектам b-адреноблокаторы являются неоднородной группой лекарств, безусловным общим свойством которой является лишь обратимая блокада b1-адренергических участков по механизму конкурентного ингибирования. Свойство адренергического блокирования данной фармакологической группы является специфичным, поскольку реализуется лишь в условиях стимуляции b-адренорецепторов эндогенными или экзогенными катехоламинами. Реакция клеток на другие факторы, такие, например, как кальций, дигиталис или глюкагон, сохраняется, что имеет важные клинические последствия, особенно при выраженном снижении инотропной функции сердца.

Наряду с b1-блокадой некоторые препараты способны вызывать обратимую блокаду b2-структур, что позволило выделить кардиоселективные и неселективные b-адреноблокаторы. Кардиоселективность никогда не может быть абсолютной, и при высоких дозах препарата b2-адренорецепторы подвергаются частичной блокаде, что проявляется при использовании препаратов с широким диапазоном суточных доз.

Идеальными в кардиологической практике считают препараты с избирательной блокадой b1-адренергических структур, которые обеспечивают наиболее важные гемодинамические эффекты при минимальном количестве побочных реакций, связанных с подавлением «полезной активности» b2-адренорецепторов. Самым важным последствием «полезной активации» b2-адренорецепторов является бронходилатация и усиление гликогенолиза и глюконеогенеза в печени, поэтому при сопутствующих хронических обструктивных заболеваниях легких и сахарном диабете 1-го типа применение кардиоселективных b-адреноблокаторов является наиболее оправданным. Потенциальным преимуществом неселективной b-адреноблокады у больных кардиологического профиля можно считать предотвращение гипокалиемии путем блокады входа ионов калия в гепатоциты и эритроциты, а также антифибрилляторное действие, более выраженное при совместной блокаде b1- и b2-адренергических структур.

Помимо кардиоселективности, современные b-адреноблокаторы различаются рядом других дополнительных свойств, как правило, не связанных с b-блокирующими свойствами и определяющих выбор препарата либо ожидаемые клинические последствия их длительного приема. К таким свойствам относят внутреннюю симпатомиметическую активность, липофильность, вазодилатирующий и мембраностабилизирующий эффекты, подавление агрегации тромбоцитов, предотвращение апоптоза сердца и разрыва атероматозной бляшки, восстановление чувствительности b-адренорецепторов, изменение экспрессии некоторых миокардиальных генов, антиоксидантные свойства, угнетение пролиферации гладкомышечных клеток сосудов.

Несмотря на широкий спектр дополнительных эффектов b-адреноблокаторов, оказывающих подчас существенное влияние на течение заболевания, клиническая эффективность данной группы препаратов определяется, прежде всего, блокадой b-адренергических участков. По своей сути b-адреноблокаторы являются ингибиторами действия катехоламинов на b-адренорецепторы. Они снижают действие на рецептор лишь повышенной концентрации агониста, демонстрируя все признаки реакции конкурентного типа.

Наиболее важное клиническое последствие использования b-адреноблокаторов – изменение гемодинамических параметров, первым из которых является отрицательный хронотропный эффект, реализующийся даже при минимальных дозах. Уменьшение частоты сокращений сердца можно наблюдать уже в покое, однако более ярко оно проявляется при физических и эмоциональных нагрузках.

При увеличении дозы препаратов регистрируют снижение функции сократимости, которое проявляется в интактных участках миокарда. Одновременно ишемизированные миоциты улучшают свою сократительную способность за счет эффекта, обратного синдрому «межкоронарного обкрадывания».

Неоднозначно влияние b-адреноблокаторов на уровень общего периферического сопротивления (ОПС), которое в большинстве случаев имеет двухфазный характер. Однократное либо краткосрочное их введение вызывает повышение ОПС вследствие снижения ударного выброса. При длительных сроках приема препаратов (2–3 нед и более) за счет подавления выработки ренина из-за блокады b1-адренорецепторов юкстагломерулярного комплекса ОПС возвращается до исходных величин либо даже несколько снижается.

Кардиоселективные b-адреноблокаторы в меньшей степени, чем неселективные, повышают ОПС, так как в этом случае b2-адренорецепторы сохраняют свой вазодилатирующий эффект по отношению к артериям и артериолам. Однако в условиях кратковременной гиперпродукции катехоламинов как селективные, так и, особенно, неселективные b-адреноблокаторы демонстрируют выраженную вазоконстрикторную реакцию, иногда проявляющуюся резким подъемом артериального давления. Подобная реакция происходит при психоэмоциональном стрессе, курении сигарет, употреблении кофеина (крепкий чай, кофе), гипогликемии (у больных сахарным диабетом), а также после внезапной отмены клонидина или других агонистов центральных a2-адренорецепторов.

При общем благоприятном гемодинамическом влиянии b-адреноблокаторов, пожалуй, лишь изменения ОПС лимитировали их использование в кардиологической практике, особенно при артериальной гипертензии и застойной сердечной недостаточности, для которых характерно подчас значительное повышение ОПС в ответ на хроническое снижение ударного выброса. Возрастание тонуса периферических артерий у этой категории больных происходит за счет рефлекторной активации симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой систем и является существенным патогенетическим звеном, отягощающим течение артериальной гипертензии и сердечной недостаточности. Дальнейшее повышение ОПС создает дополнительную посленагрузку на левый желудочек, которая может вызвать декомпенсацию сердца. Понятно, что длительная терапия артериальной гипертензии и застойной сердечной недостаточности предполагает предпочтительное назначение b-адренблокаторов с выраженной способностью снижать сопротивление периферических артерий.

На сегодняшний день группа b-адреноблокаторов с вазодилатирующими свойствами содержит около десяти препаратов, механизм вазодилатации которых является неоднородным и включает как минимум четыре основные точки приложения: 1) выраженная внутренняя симпатомиметическая активность в отношении b2-адренорецепторов (пиндолол, целипролол, окспренолол, ацебуталол), 2) блокада a1- и/или a2-адренорецепторов (карведилол, лабеталол), 3) высвобождение из эндотелиальных клеток оксида азота (небиволол), 4) прямое сосудорасширяющее действие (буциндолол).

При реализации сосудорасширяющего действия препараты нередко сочетают несколько механизмов. Так, для лабеталола продемонстрировано a1-блокирующее и b2-стимулирующее влияние, а у буциндолола – целых три: a1-блокирующее, b2-стимулирующее и прямое сосудорасширяющее действие.

При выборе долгосрочных программ лечения артериальной гипертензии и сердечной недостаточности важно учитывать механизм вазодилатирующего эффекта b-адреноблокаторов. Так, внутренняя симпатомиметическая активность в отношении b2-адренорецепторов сегодня ассоциируется с низким кардиопротекторным действием и является нежелательной и даже опасной у пациентов с высоким риском внезапной смерти.

Среди препаратов с вазодилатирующей способностью особое место занимает карведилол – неселективный b-адренблокатор, обладающий a1-адреноблокирующей активностью. В отличие от неселективных и кардиоселективных b-адреноблокаторов, не оказывающих на ОПС существенного влияния либо несколько его увеличивающих, карведилол благодаря своему a1-адреноблокирующему влиянию определенно снижает ОПС. Так, 4-недельный прием метопролола и карведилола сопровождается сопоставимым антигипертензивным эффектом, однако в первом случае ОПС возрастает в среднем на 28 %, в то время как при использовании карведилола ОПС снижается в среднем на 13 %.

Несомненно, выраженное снижение тонуса периферических артерий и условий постнагрузки является ведущей причиной улучшения сократительной функции миокарда у больных с застойной сердечной недостаточностью. Наряду с этим, как оказалось, существенное значение приобретает и a1-адреноблокада в самом сердце. В условиях повышенной симпатической активности сердца при сердечной недостаточности возрастает вероятность гибели кардиомиоцитов и частота опасных для жизни аритмий, что реализуется посредством адренорецепторов b1-, b2- и a1-типа. В то же время, в поврежденном сердце физиологическое соотношение b1-, b2- и a1-адренорецепторов изменяется в сторону увеличения относительного содержания последних двух: 50; 25 и 25 % по сравнению с 70; 20 и 10 % в норме соответственно. При сравнении результатов плацебо-контролируемых исследований установлено, что при систолической дисфункции влияние карведилола на фракцию выброса было достоверно выше, чем метопролола: увеличение составило 11 % по сравнению с 7 % соответственно.

Именно с a1-адреноблокирующей активностью карведилола связывают ряд нехарактерных для других b-адреноблокаторов эффектов. Так, карведилол вызывает расширение мозговых и почечных артерий, что лежит в основе церебро- и нефропротекторного действия. Подавляя активность a1-адренорецепторов почек, препарат увеличивает почечный кровоток, снижает повышенное давление в почечных клубочках за счет дилатации клубочковых артерий, тормозит реабсорбцию натрия в проксимальных извитых канальцах. Карведилол – единственный из b-адреноблокаторов, о котором известно, что он уменьшает экскрецию альбуминов с мочой независимо от снижения системного артериального давления. В этом отношении карведилол не уступает таким признанным лидерам по нефропротекторному действию, как антагонисты рецепторов ангиотензина и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

В основе антиангинального эффекта b-адреноблокаторов лежит их способность существенно снижать потребность миокарда в кислороде, прежде всего, за счет отрицательного хроно- и инотропного действия. Наряду с этим карведилол, обладая a1-блокирующей составляющей, улучшает кровоснабжение миокарда за счет коронарной вазодилатации и перераспределения кровотока в пользу субэндокардиальных участков, находящихся в неблагоприятных условиях при ишемии. К положительным свойствам карведилола, выгодно отличающим его от других представителей b-адреноблокаторов, является его способность предупреждать развитие толерантности к нитратам. Последнее обстоятельство остается серьезной проблемой при лечении больных с ишемической болезнью сердца, составляя более половины всех случаев. На сегодняшний день имеются свидетельства о положительном эффекте карведилола при разных формах ишемической болезни сердца – от стенокардии напряжения до острого инфаркта миокарда при их сочетании с артериальной гипертензией и застойной сердечной недостаточностью.

Присутствие у карведилола неселективной b-адренергической блокады позволяет препарату сохранить ряд потенциально важных для больных с опасными для жизни нарушениями сердечного ритма свойств: эффективное предотвращение гипокалиемии и выраженное антифибрилляторное действие. В то же время применение карведилола не является более безопасным, чем других неселективных b-адреноблокаторов, особенно у больных с хроническим обструктивным заболеванием легких и сахарным диабетом 1-го типа.

Наличие дополнительной a1-адреноблокирующей активности позволяет карведилолу проявлять уникальное влияние на метаболизм, что выгодно отличает его от других представителей этого класса. Первое и самое важное состоит в безусловном повышении чувствительности периферических тканей к инсулину, в то время как другие представители этого класса ее снижают. По результатам проведенных исследований, большинство обычных b-адреноблокаторов наряду со снижением чувствительности тканей к инсулину вызывают увеличение секреции инсулина, что предрасполагает к развитию сахарного диабета 2-го типа.

По результатам проведенных исследований, установлено устойчивое благоприятное влияние карведилола на липидный профиль крови, которое заключается в снижении уровней общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности и повышении холестерина липопротеинов высокой плотности, при этом уровень триглицеридов не меняется либо несколько повышается. Как известно, групповым свойством b-адреноблокаторов, связанным с подавлением b1-структур жировой ткани, является повышение именно триглицеридов, описанное, например, для пропранолола, атенолола, метопролола, бисопролола. Подавляя активность гормонзависимой триглицеридлипазы, b-адреноблокаторы вызывают снижение уровня свободных жирных кислот и повышение триглицеридов крови, причем влияние пропранолола – неселективного b-адреноблокатора – значительно превосходит эффект других представителей этой группы. Именно благодаря способности вызывать блокаду a-адренергических участков, что, безусловно, устраняет антилиполитический эффект a-адренергической стимуляции, карведилол существенно уменьшает степень повышения уровня триглицеридов в периферической крови.

Таким образом, можно заключить, что a1-адреноблокирующие свойства карведилола гармонично дополняют его основную способность подавлять активность b-адренергических структур 1-го и 2-го подтипа и обеспечивают препарату улучшенный гемодинамический и метаболический профиль по сравнению с другими представителями группы b-адреноблокаторов.

По физико-химическим свойствам карведилол относится к липофильным b-адреноблокаторам, причем по степени растворимости в жирах он сравним с эталонным пропранололом и значительно превосходит остальные липофильные b-адреноблокаторы. Это предопределяет показатели всасываемости и биоусвояемости, преимущественный метаболизм препарата в печени, а также его способность проникать через гематоэнцефалический барьер, то есть все основные свойства, характерные для липофильных веществ в целом.

Кардиопротекторное действие b-адреноблокаторов, по современным взглядам, напрямую связано с их способностью растворяться в жирах. В ряде плацебо-контролируемых исследований показано, что у больных, перенесших инфаркт миокарда, снижение смертности происходило при лечении лишь липофильными b-адреноблокаторами без внутренней симпатомиметической активности. Аналогичные данные были получены у больных с хронической сердечной недостаточностью, у которых происходило снижение риска внезапной смерти лишь под влиянием липофильных, но не гидрофильных b-адреноблокаторов.

Вероятным механизмом, объясняющим эти клинические наблюдения, можно считать результаты, полученные в эксперименте и свидетельствующие о механическом преобладании центральных вагусных влияний за счет подавления активности b-адренорецепторов, расположенных в центральной нервной системе. Такое влияние липофильных b-адреноблокаторов создает условия для дополнительного антифибрилляторного действия.

Для химической формулы карведилола описаны два эффекта, как принято считать, не связанных с его основной способностью подавлять активность рецепторов b1-, b2- и a1-типа: антиоксидантная активность, а также блокада натриевых и кальциевых каналов. Последнее действие является важной компонентой церебропротекторного влияния карведилола, что установлено в экспериментальных работах: препарат достоверно снижал смертность от инсульта у крыс со спонтанным его развитием.

Сегодня не вызывает сомнения тот факт, что оксидантный стресс является существенным фактором развития атеросклероза, ишемии и инфаркта миокарда, хронической сердечной недостаточности, нарушений сердечного ритма, в том числе реперфузионных аритмий. Накапливаясь в избытке в биологических средах организма, свободные радикалы вызывают окисление липопротеидов низкой плотности, существенно увеличивая их атерогенный потенциал, а окисление липидного слоя клеточных мембран ведет к их повреждению и гибели. Понятно, что подавление оксидантного стресса является важной задачей современной клинической фармакологии.

В многочисленных исследованиях показано, что карведилол уменьшает образование свободных радикалов в нейтрофилах, тормозит вызываемое свободными радикалами окисление липопротеидов низкой плотности, защищает эндотелиальные клетки от повреждения в условиях оксидантного стресса. По выраженности данного эффекта карведилол превосходит другие b-адреноблокаторы, а также антагонисты кальция и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Антиоксидантные свойства ряда b-адреноблокаторов были установлены достаточно давно, причем их выраженность напрямую зависела от степени липофильности и способности пенетрировать бислой сарколеммы, ограничивая реагентную способность фосфолипидов. В клинических условиях такой эффект липофильных b-адреноблокаторов не был значимым, поскольку реализовывался в дозах, существенно превосходящих терапевтические.

Уникальную антиоксидантную способность карведилола связывают с особенностями химической структуры препарата: наличием в его молекуле карбазольной группы, которая связывает образующиеся свободные радикалы и создает эффект «ловушки». Описанный эффект присущ не только карведилолу, но и нескольким его метаболитам и, что важно, не сопровождается истощением в клетке пула естественных антиоксидантов – a-токоферола и глутатиона. Благодаря эффекту «улавливания» свободных радикалов карведилол проявляет значительно более выраженное, чем другие b-адреноблокаторы, защитное действие на органы-мишени при всех клинических ситуациях, что сопровождается доказанным положительным результатом.

Высокая эффективность и безопасность карведилола, доказанная в большом количестве клинических трайлов, позволяет использовать этот препарат при лечении самых разнообразных сердечно-сосудистых заболеваний: острый инфаркт миокарда, стабильная стенокардия напряжения, артериальная гипертензия, гипертонические кризы, подавление желудочковых эктопий, предотвращение мерцания и трепетания предсердий. Доказан положительный эффект препарата при сахарном диабете.

Наиболее ярко продемонстрировано положительное влияние карведилола при хронической сердечной недостаточности. Без преувеличения можно заключить, что на сегодняшний день карведилол прочно утвердился в качестве золотого стандарта в лечении больных с систолической дисфункцией левого желудочка. За счет уникального гемодинамического и метаболического профиля, а также благодаря полезным дополнительным эффектам препарат проявляет наиболее выраженное, чем другие b-адреноблокаторы, влияние на показатели выживаемости у больных с хронической сердечной недостаточностью.

Источник

Карведилол-мик : инструкция по применению

Состав

Вспомогательные вещества: кальция стеарат, крахмал картофельный, лактоза.

Состав оболочки капсулы для дозировки 6,25 мг: желатин, глицерин, натрия лаурилсульфат, вода очищенная, титана диоксид Е-171, красители бриллиантовый голубой Е-133 и хинолиновый желтый Е-104.

Состав оболочки капсулы для дозировки 12,5 мг: желатин, глицерин, натрия лаурилсульфат, вода очищенная, титана диоксид Е-171.

Состав оболочки капсулы для дозировки 25 мг: желатин, глицерин, натрия лаурилсульфат, вода очищенная, титана диоксид Е-171, краситель красный очаровательный Е-129.

Описание

Капсулы твердые желатиновые цилиндрической формы с полусферическими концами с крышечкой зеленого цвета и корпусом белого цвета (капсулы с дозировкой 6,25 мг).

Капсулы твердые желатиновые цилиндрической формы с полусферическими концами белого цвета (капсулы с дозировкой 12,5 мг).

Капсулы твердые желатиновые цилиндрической формы с полусферическими концами с крышечкой красного цвета и корпусом белого цвета (капсулы с дозировкой 25 мг).

Фармакотерапевтическая группа

Альфа- и бета-адреноблокаторы.

Показания к применению

Эссенциальная гипертензия (от легкой до средней), а также хроническая стенокардия для профилактики приступов.

Способ применения и дозы

Внутрь, с достаточным количеством жидкости. Дозу подбирают индивидуально.

Не обязательно принимать во время еды, однако пациенты с сердечной недостаточностью должны принимать капсулы вместе с едой для того, чтобы замедлить всасывание и снизить частоту ортостатических реакций.

Пациенты пожилого возраста

Начальная доза: 12,5 мг один раз в сутки. У некоторых пациентов данной дозы достаточно для контроля артериального давления. При недостаточной эффективности дозу можно постепенно увеличивать с интервалом как минимум в 2 недели до максимальной дозы 50 мг в сутки.

Начальная доза составляет 12,5 мг два раза в сутки в первые два дня. Затем рекомендуется доза 25 мг 2 раза в сутки. При недостаточном воздействии дозу можно постепенно увеличивать с интервалами не менее 2 недель, доводя до высшей суточной дозы, равной 100 мг, разделенной на 2 приема.

Пациенты пожилого возраста

Как правило, дозу в 25 мг 2 раза в день превышать нельзя.

Если лечение прерывается более чем на 1 неделю, то его применение начинают с меньшей дозы, а затем увеличивают согласно рекомендациям. Если лечение прерывается более чем на 2 недели, то его применение начинают с дозы 3,125 мг 2 раза в день с последующим подбором доз согласно рекомендациям.

Лечение следует начинать с малых доз, постепенно увеличивая до адекватной клинической дозы. При пропуске дозы препарат следует применять как можно скорее, однако если приближается время приема следующей дозы, то принимают только ее, без удвоения. Отмену препарата необходимо производить постепенно в течение 1-2 недель (особенно у пациентов со стенокардией).

Если препарат не принимался более 2 недель, лечение необходимо возобновлять, начиная с наименьших доз.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью и нарушением функции почек

Необходимая доза должна быть определена индивидуально для каждого пациента. На основании фармакокинетических параметров карведилола у пациентов с сердечной недостаточностью, а также умеренной и тяжелой почечной недостаточностью не требуется коррекция дозы карведилола (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени

Карведилол-МИК противопоказан пациентам с клиническими проявлениями печеночной недостаточности (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания»).

Пациенты пожилого возраста могут быть вполне восприимчивы к воздействию карведилола и должны контролироваться более тщательно. Как в отношении других бета-блокаторов, отмена карведилола осуществляется постепенно, особенно у пациентов с ишемической болезнью.

Безопасность и эффективность карведилола у детей и подростков в возрасте до 18 лет не была установлена.

Обобщенный профиль безопасности

Частота побочных эффектов не зависит от дозы, за исключением вертиго или головокружения, нарушений зрения, брадикардии.

Перечень побочных эффектов

Риск побочных реакций, связанных с карведилолом, аналогичен для всех показаний.

Исключения представлены в конце данного раздела.

Побочные эффекты в зависимости от частоты делятся на следующие группы:

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

При одновременном приеме лекарственного средства Карведилол-МИК с другими лекарственными средствами следует учитывать следующие взаимодействия:

Карведилол является как субстратом, так и ингибитором гликопротеина Р. Вследствие этого при его одновременном приеме с препаратами, транспортируемыми гликопротеином Р, биодоступность последних может увеличиться. Кроме того, биодоступность карведилола может изменяться под действием индукторов или ингибиторов гликопротеина Р. Ингибиторы, как и индукторы, CYP2D6, CYP1A2 и CYP2C9 могут стереоселективно изменять системный и/или пресистемный метаболизм карведилола, что приводит к увеличению или снижению концентраций R и S стереоизомеров карведилола в плазме крови (см. «Фармакокинетика» и «Метаболизм»). Некоторые примеры подобных взаимодействий, наблюдавших у пациентов или здоровых добровольцев, перечислены ниже, однако данный список не является полным.

Дигоксин: При комбинированной терапии лекарственным средством Карведилол-МИК и дигоксином может возникнуть повышение уровня концентрации дигоксина. Лекарственное средство Карведилол-МИК может вызвать клинически значимое повышение максимальной концентрации дигоксина в плазме крови (60%). AUC дигитоксина немного увеличивается (+13%). Рекомендуется при начале и завершении лечения лекарственным средством Карведилол-МИК, а также при подборе его дозы контролировать концентрацию дигоксина и дигитоксина (см. «Меры предосторожности»).

Циклоспорин: Два исследования на пациентах, перенесших пересадку почки и сердца и получавших циклоспорин перорально, показали повышение концентрации циклоспорина в плазме крови после начала лечения карведилолом. Оказалось, что карведилол повышает всасывание циклоспорина при его пероральном приеме посредством ингибирования активности гликопротеина Р в кишечнике. При попытке поддержать концентрацию циклоспорина в терапевтическом диапазоне, потребовалось уменьшение дозы циклоспорина на 10-20%. В связи с выраженными индивидуальными колебаниями концентрации циклоспорина рекомендуется тщательный мониторинг его концентрации после начала терапии карведилол и соответствующая коррекция суточной дозы циклоспонрина (см. «Меры предосторожности»).

Рифампицин: В исследовании с участием 12 здоровых добровольцев рифампицин снижал плазменные концентрации карведилола, вероятнее всего, путем индукции гликопротеина Р, что приводило к снижению всасывания карведилола и снижению его антигипертензивного действия.

Амиодарон: У пациентов с сердечной недостаточностью амиодарон снижал клиренс S стереоизомера карведилола, возможно за счет ингибиции CYP2C9. Средняя концентрация R стереоизомера карведилола в плазме крови не изменялась. Следовательно, в связи с повышением концентрации S стереоизомера карведилола, возможен риск увеличения бета-адреноблокирующего действия.

Флуоксетин: В рандомизированном перекрестном исследовании у 10 пациентов с сердечной недостаточностью одновременный прием флуоксетина, сильнейшего ингибитора CYP2D6, приводил к стереоселективному подавлению метаболизма карведилола с 77% повышением среднего показателя AUC0-12 для энантиомера R(+). Однако, разницы в побочных действиях, величине АД или ЧСС между двумя группами не отмечалось.

Инсулин или гипогликемические средства для приема внутрь: Эффективность инсулина либо пероральных гипогликемических средств может быть усилена. Симптомы гипогликемии могут маскироваться либо ослабевать (особенно тахикардия). Поэтому у диабетиков следует регулярно контролировать содержание сахара в крови (см. «Меры предосторожности»).

Дигоксин: Комбинированное применение бета-адреноблокаторов и дигоксина может приводить к дополнительному замедлению атриовентрикулярной проводимости (AV) (см. «Меры предосторожности»).

Верапамил, дилтиазем, амиодарон или другие антиаритмические средства: Как и иные бета-адреноблокаторы пероральные антагонисты кальция типа верапамила и дилтиазема, амиодарон и иные антиаритмические средства должны приниматься с особой осторожностью, так как существует риск нарушения атриовентрикулярной проводимости за счет одновременного приема. Антагонисты кальция и антиаритмические средства во время лечения лекарственным средством Карведилол-МИК не должны вводиться внутривенно.

Препараты, снижающие содержание катехоламинов: Пациенты, принимающие одновременно средства с бета-адреноблокирующими свойствами и средства, снижающие содержание катехоламинов моноаминооксидазы (МАО)), должны находиться под тщательным наблюдением в связи с риском развития артериальной гипотензии и /или выраженной брадикардии.

Как и иные бета-адреноблокаторы лекарственное средство Карведилол-МИК может усилить эффект снижения давления лекарственных препаратов, которые в своем профиле воздействия либо вторичного воздействия имеют эффект снижения давления.

Нифедипин: Одновременный прием нифедипинан и лекарственного средства Карведилол-МИК может привести к сильному понижению давления.

Клонидин: Одновременное назначение клонидина и препаратов с бета-адреноблокирующими свойствами может усилить антигипертензивный и брадикардический эффект. Если планируется прекратить комбинированную терапию лекарственным средством с бета-адреноблокирующими свойствами и клонидином, первым следует отменить бета-адреноблокатор. Клонидин можно постепенно отменять, через несколько дней после того как лечение лекарственным средством Карведилол-МИК было окончено (см. «Меры предосторожности»).

Одновременный прием лекарственного средства Карведилол-МИК и сердечных гликозидов может замедлять предсердно-желудочную проводимость.

Ингибиторы оксидативного метаболизма (например, циметидин) повышают концентрацию лекарственного средства Карведилол-МИК в плазме крови (AUC карведилола повышается на 30%).

Анестетики: Рекомендуется проводить тщательное наблюдение за основными показателями жизнедеятельности организма при проведении наркоза в связи с синергетическим отрицательным инотропным действием (см. «Меры предосторожности»).

НПВС: Одновременный прием нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) и бета-адреноблокаторов может привести к повышению артериального давления и к снижению контроля за АД.

Бета-агонисты бронходилататоров: некардиоселективные бета-адреноблокаторы препятствуют бронхолитическому эффекту бронходилататоров. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами (см. «Меры предосторожности»).

Анестезия и обширные хирургические вмешательства

Передозировка

Симптомы: выраженная артериальная гипотензия, брадикардия, нарушение дыхания (в т.ч. бронхоспазм), сердечная недостаточность, в тяжелых случаях – кардиогенный шок, нарушения проводимости вплоть до остановки сердца; нарушение сознания, вплоть до комы; генерализованные судороги.

Лечение: промывание желудка или назначение рвотных средств, если они проводятся в течение нескольких часов после приема препарата. Если пациент в сознании, необходимо положить его на спину со слегка приподнятыми ногами и опущенной головой, пациента без сознания следует уложить на бок.

Бета-адреноблокирующий эффект устраняется орципреналином или изопреналином 0,5-1 мг в/в и/или глюкагоном в дозе 1-5 мг (максимальная доза 10 мг).

Тяжелая гипотензия лечится парентеральным введением жидкости и введением адреналина в дозе 5-10 мкг (или его в/в инфузия со скоростью 5 мкг/мин).

Для купирования бронхоспазма назначают бета-адреномиметики (в виде аэрозоля или в/в) или аминофиллин в/в.

Если развиваются судороги, рекомендуется медленное введение диазепама или клоназепама.

В тяжелых случаях интоксикации, когда доминируют симптомы шока, лечение антидотами должно продолжаться, пока не стабилизируется состояние больного, с учетом Т1/2 карведилола (6-10 ч).

Противопоказания

повышенная чувствительность к карведилолу или любому вспомогательному веществу;

хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации II-IV класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA) у пациентов, которые нуждаются во внутривенном введении инотропных агентов;

хронические обструктивные респираторные заболевания;

бронхиалльная астма (сообщалось о 2 смертельных случаях с астматическим статусом после приема одной дозы);

синдром слабости синусового узла (включая синоаурикулярную блокаду);

атриовентрикулярная (AV) блокада II и III степени;

тяжелая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление

Упаковка

По 10 капсул в контурной ячейковой упаковке, по 3 контурные ячейковые упаковки вместе с листком-вкладышем в пачке.

Условия хранения

Хранят в защищенном от влаги и света месте при температуре от 15°С до 25°С.

Срок годности

2 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Отпуск производится по рецепту врача.

Название и адрес изготовителя

УП «Минскинтеркапс», Республика Беларусь,

220075, г. Минск, а/я 112, ул. Инженерная, д. 26

Источник