Сравнительная эффективность и безопасность применения кетопрофена, лорноксикама, нимесулида и целекоксиба у больных остеоартрозом
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) в настоящее время остаются основными лекарственными препаратами, а в ряде случаев и единственными лекарственными средствами, применяемыми для лечения остеоартроза (ОА). Однако их использование сопряжено с развитием нежелательных явлений со стороны желудочно–кишечного тракта [1–5], печени [6–9]. Описан прогипертензивный эффект НПВП [10–13], неблагоприятное влияние на течение сердечной недостаточности [14–16], ухудшение клубочковой фильтрации. Такие системные побочные реакции связаны с ингибированием циклооксигеназы (ЦОГ), одного из ключевых ферментов в синтезе простагландинов – тканевых гормонов, регулирующих функции различных органов и функциональных систем. В связи с этим целью нашей работы было изучение соотношения клинической эффективности и безопасности различных НПВП, являющихся неспецифическими ингибиторами ЦОГ и специфическими ингибиторами ЦОГ–2 активности.
Материалы и методы: исследование клинической эффективности и безопасности НПВП проводилось в четырех группах больных: 1–я – 24 больных ОА, принимавших лорноксикам по 8 мг 2 раза в сутки; 2–я – 37 больных ОА, принимавших нимесулид по 100 мг 2 раза в сутки; 3–я – 23 больных ОА, принимавших кетопрофен ( Кетонал форте , фармацевтическая компания Лек) по 100 мг 2 раза в сутки; и 4–я группа – 48 больных, принимавших целекоксиб по 200 мг 2 раза в сутки. Диагноз ОА устанавливался по критериям Американского ревматологического колледжа (ACR, 1987), стадия ОА определялась по Kellgren– Lawrence. Клиническая характеристика больных представлена в таблице 1. Все группы больных по своей клинико–демографической характеристике не отличались друг от друга. Средний возраст больных превышал 60 лет (большинство из них – женщины), в равной степени были поражены коленные и тазобедренные суставы, поражения суставов были II и III стадии по Kellegren и Lawrence. Клиническая эффективность лечения ОА оценивалась по динамике индекса WOMAC, противовоспалительный эффект – по уровню С–реактивного белка (СРБ). Безопасность НПВП оценивалась по данным клинического наблюдения за больными, эзофагогастродуоденоскопии, суточного мониторирования АД, данным лабораторного обследования (общий анализ крови, анализ мочи, биохимического исследования крови (билирубин, АСТ, АЛТ, ЩФ, ГГТП, СРБ). Все исследования проводились до начала терапии и по ее окончании.
До начала исследования группы больных достоверно не отличались по интенсивности клинических проявлений ОА по индексу WOMAC (табл. 2). На фоне проводимого лечения у больных уменьшилась боль, увеличилась подвижность в суставах, уменьшились затруднения в повседневной жизни. Произошло достоверное уменьшение всех составляющих индекса WOMAC. Динамика анальгетического эффекта имела определенные особенности в зависимости от проводимой лекарственной терапии (рис. 1). При применении кетопрофена достоверный клинический эффект наступал уже к 3–4 дню лечения, а на фоне лечения нимесулидом, лорноксикамом и целекоксибом – к 7–10 дню лечения. Положительный клинический эффект подтверждается уменьшением активности воспаления; во всех группах больных отмечалось достоверное снижение уровня СРБ (табл. 4).
Одним из основных осложнений в наблюдаемой группе больных была гастропатия, которая развилась у 28 (21%) больных. Клинические варианты гастропатии у больных, принимающих различные НПВП, представлены в таблице 3. Чаще всего гастропатия развивалась на фоне приема лорноксикама (у 66% больных), значительно реже – у больных, принимавших нимесулид (13,5%), кетопрофен (13%) и целекоксиб (8,3%). Наиболее тяжелые варианты гастропатии (язвы желудка и 12–перстной кишки) развились у 4 (16,7%) больных на фоне приема лорноксикама, причем у одного из пациентов диагностировано два язвенных дефекта в 12–перстной кишке. У 10 больных лечение НПВП осложнилось гепатопатией. Поражение печени по данным лабораторных исследований (табл. 4) развилось у 4 (16,7%) больных, принимавших лорноксикам и 6 (16,2%) больных на фоне приема нимесулида. Клинические проявления гепатопатии: тяжесть в правом подреберье, тошнота, увеличение печени (по данным УЗИ) отмечались у 2 (8,3%) больных, принимавших лорноксикам, и у 2 (5,4%) больных на фоне лечения нимесулидом. На фоне приема кетопрофена и целекоксиба достоверной динамики функциональных проб печени не отмечалось. Прогипертензивный эффект НПВП оценивался по изменению показателей суточного мониторирования АД (табл. 5). Применение лорноксикама и нимесулида приводило к повышению среднего систолического и диастолического давления. При применении этих препаратов также достоверно возрастал уровень пульсового давления и нагрузка давления (по данным индекса времени систолического и диастолического артериального давления). Все это свидетельствует, что лорноксикам и нимесулид обладают прогипертензивным эффектом. Их применение у наблюдаемой группы больных привело к достоверному прогипертензивному эффекту – повышению АД более чем на 5%. У 6 (25%) больных на фоне приема лорноксикама и у 7 (19%) больных при приеме нимесулида уровень АД превысил нормальные значения по данным суточного мониторировании АД, что привело к клинически значимой артериальной гипертензии. У больных, принимавших кетопрофен или целекоксиб, достоверных изменений показателей суточного мониторирования не отмечалось. Суммарное число побочных осложнений и количество больных с нежелательными реакциями на фоне приема НПВП представлено в таблице 6. Оценивая безопасность применения НПВП, необходимо учитывать все побочные эффекты, которые могут возникнуть у больных. В большинстве исследований проводится анализ нежелательных явлений только со стороны органов пищеварения или сердечно–сосудистой системы. Однако побочные реакции могут суммироваться как в группе, так и у одного больного. Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что при изучении всех возможных побочных реакций процент больных, у которых применение НПВП может вызвать осложнения, гораздо выше. Так, среди больных, принимавших лорноксикам, нежелательные реакции отмечались у 87,5% больных, на фоне применения нимесулида нежелательные реакции отмечались в 29,7% случаев. Наиболее безопасными препаратами являлись кетопрофен и целекоксиб. Появление побочных реакций при приеме НПВП обусловлено ингибированием ЦОГ, одного из ключевых ферментов синтеза простагландинов – тканевых гормонов, регулирующих не только функции отдельных органов и систем, но и отдельной клетки. Появление селективных ингибиторов ЦОГ позволило уменьшить число нежелательных реакций, но индивидуальные особенности препарата влияют как на клиническую эффективность лечения, так и на появление побочных осложнений. В нашем исследовании селективный ингибитор ЦОГ–2 нимесулид показал большее количество побочных реакций, чем неселективный ингибитор ЦОГ кетопрофен. Вероятно, ингибирование фосфодиэстераз, которое отмечается при применении нимесулида, приводит к нарушению внутриклеточного обмена цАМФ и тем самым способствует возникновению побочных реакций со стороны печени и прогипертензивному эффекту нимесулида. В свою очередь, кетопрофен, благодаря своим уникальным свойствам и способности оказывать центральный анальгетический эффект, быстрее всех НПВП приводит к купированию болевого синдрома. Особенности фармакокинетики кетопрофена, короткий период полувыведения, вероятно, не приводят к значительному снижению уровня простагландинов, что и обусловливает небольшое количество побочных реакций при его применении. Применение НПВП при остеоартрозе требует от врача повышенного внимания к больному, так как в основном это больные пожилого возраста, страдающие другими заболеваниями, в том числе артериальной гипертензией, язвенной болезнью, рефлюкс эзофагитом, болезнями печени. Все это увеличивает риск побочных реакций. В связи с этим подбор НПВП необходимо проводить строго индивидуально, с учетом всех возможных нежелательных реакций (даже очень редко встречающихся в общей популяции). По нашим данным, наилучшим сочетанием эффективность/безопасность обладают: среди неселективных НПВП – кетопрофен, а среди селективных ингибиторов ЦОГ–2 – целекоксиб.
Что лучше кетопрофен или нимесулид таблетки
Как выбрать противовоспалительный препарат?
Основным средством лечения острой боли в спине и суставах являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), блокирующие выработку медиаторов воспаления за счет подавления фермента ЦОГ.
Все НПВП можно разделить на 4 группы:
Высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2 во много раз увеличивают риск сердечнососудистых осложнений (инфаркта миокарда, ишемического инсульта). Поэтому, целебрекс и аркоксиа имеют очень ограниченное применение, особенно у пожилых пациентов.
Как же грамотно подобрать НПВП? Перед лечением врач должен оценить факторы риска желудочно-кишечных и сердечнососудистых осложнений и рекомендовать минимально эффективную дозу на максимально короткий курс лечения. Если недельный курс приема препарата не купирует болевой синдром, необходимо обратиться к неврологу для пересмотра тактики лечения.
Низкий риск возникновения побочных эффектов как в отношении слизистой желудка, так и в отношении сердца, имеют нимесулид (нимесил, найз, нимулид) и мелоксикам (мовалис, амелотекс, артрозан и др.). Эффективность этих средств достаточно высокая, что позволяет их использовать для купирования острой боли в спине. Но нимесулид токсичен для печени, поэтому длительность его приема не должна превышать 14 дней. Мелоксикам можно применять в течение длительного времени.
Для профилактики желудочно-кишечных осложнений совместно с НПВП назначают ингибиторы протонной помпы (омепразол, пантопразол).
У молодых пациентов наиболее безопасен прием селективных ингибиторов ЦОГ.
Заключение. При выборе НПВП следует ориентироваться на соотношение эффективности и безопасности терапии, учитывая побочные действия на желудок, печень, сердечнососудистую систему. При обилии в аптеках самых разных НПВП, для применения в широкой клинической практике подходят далеко не все препараты. При выборе НПВП от врача требуется исключительная внимательность, особенно при лечении сложных пациентов.
Рациональный выбор противовоспалительных препаратов в сложных клинических случаях:
Пациентам с язвенной болезнью желудка в анамнезе.
Диклофенак, кетопрофен, кеторолак и другие ингибиторы ЦОГ-1противопоказаны даже в стадию ремиссии.
Препаратами выбора являются селективные ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид). Для профилактики обострений совместно с ними назначаются ингибиторы протонной помпы (омепразол, пантопразол).
У молодых пациентов наиболее безопасен прием селективных ингибиторов ЦОГ-2 (аркоксиа, целебрекс) или их комбинация с ингибиторами протонной помпы.
При плохой переносимости любых НПВП назначаются локальные НПВП, флупиртин, хондропротекторы и немедикаментозные методы лечения.
Пациентам, получающим низкие дозы аспирина.
Аспирин широко используется в кардиологической практике в качестве антиагреганта. Комбинация НПВП в высоких дозах с аспирином во много раз повышает риск язвенной болезни. На время назначения НПВ необходимо обсудить с кардиологом возможность отмены аспирина. Если аспирин назначен по жизненным показаниям, то обязательно добавить к схеме лечения ингибитор протонной помпы (омепразол). Также следует выбрать НПВП с наименьшим вредным влиянием на ЖКТ и ССС. Препараты из группы коксибов (целебрекс, аркоксиа) в данном случае противопоказаны. Методом исключения в этой ситуации можно назначить мелоксикам (мовалис) или нимесулид (найз).
Пациентам с гипертонической болезнью. Все НПВП во время курса лечения могут повышать артериальное давление. Риск повышения АД возрастает у лиц пожилого возраста с плохо леченной артериальной гипертензией, с нарушением функции почек или с сахарным диабетом.
Единственным препаратом для коррекции гипертонии в этом случае является амлодипин. ИАПФ (эналаприл, капотен, престариум и др.) не совместимы с НПВП, поэтому назначать эти препараты для коррекции или повышать дозу этих средств на фоне лечения не имеет смысла.
Пациентам, злоупотребляющим алкоголем. В данном случае осторожность должна быть продиктована возможным поражением печени, повышенным риском развития кровотечений. Использование парацетамола, и нимесулида нежелательно из-за их токсичного действия на печень. Препаратом выбора в данном случае остается мелоксикам.
Нимесулид: мифы и реальность
А.Е.Каратеев
ФГБУ НИИ ревматологии РАМН, Москва
В настоящий момент врачи располагают богатым арсеналом средств борьбы с острой и хронической болью. Проблема иногда заключается в том, что и какому пациенту предложить. По мнению многих экспертов, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) должны рассматриваться как средство 1-й линии, к которому следует обратиться во всех клинических ситуациях, когда боль носит ноцицептивный характер, т.е. связана с воспалением или повреждением живой ткани. Применение анальгетических средств с иным механизмом действия, таких как опиоиды, миорелаксанты, средства для лечения нейропатической боли и другие, оправданно лишь в той ситуации, когда НПВП оказались малоэффективными или имеются серьезные противопоказания для их назначения.
Необходимость проведения активной анальгетической терапии при РЗ определяется тем фактом, что хроническая боль независимо от этиологии становится самостоятельной угрозой для жизни пациента. Типичными спутниками хронической боли становятся депрессия, тревожность, нарушения сна и иммунитета, постоянное напряжение сердечно-сосудистой системы (ССС). Поэтому представления о том, что боль надо перетерпеть или научиться жить с ней, сегодня считают вредными и порочными.
Применение НПВП и качество жизни больных с РЗ
Очень важно, что активное применение НПВП способно не только улучшить качество жизни, но и повысить выживаемость пациентов с хроническими РЗ. В качестве доказательства данного положения можно привести работу T.Lee и соавт. Эти ученые наблюдали когорту 565 454 ветеранов США, страдающих ОА. Оказалось, что больные, регулярно принимавшие НПВП, достоверно реже (более 20%) погибали от кардиоваскулярных катастроф в сравнении с теми, кто не принимал этих препаратов.
Побочные действия НПВП
Желудочно-кишечный тракт
Сердечно-сосудистая система
Ранее считалось, что развитие этой патологии характерно в большей степени для селективных ингибиторов ЦОГ-2 (с-НПВП). Но теперь уже не вызывает сомнений тот факт, что и применение многих н-НПВП (в частности, диклофенака и индометацина) также способно повышать риск опасных осложнений со стороны ССС.
Кроме прокоагулянтного действия, НПВП способны вызывать дестабилизацию артериальной гипертензии (АГ), и это важный момент в патогенезе кардиоваскулярных катастроф. Данное осложнение в большей степени связано с блокадой ЦОГ-2 (а не ЦОГ-1, как думали ранее), которая образуется клетками почек в условиях повышенного артериального давления (АД). В этой ситуации ПГ, синтезируемые благодаря активности ЦОГ-2, играют роль важного фактора контроля АГ.
Факторы риска НПВП-осложнений
Подавляющее большинство серьезных побочных эффектов, связанных с приемом НПВП (как со стороны ЖКТ, так и ССС), возникают у больных, имеющих так называемые факторы риска (рис. 1).
Рис. 1. Факторы риска НПВП-осложнений. 
К сожалению, эти факторы очень часто присутствуют у пожилых больных, которые составляют основную часть современной популяции, нуждающейся в активной обезболивающей терапии.
Группа НПВП
Нимесулид
Принципиально важно, чтобы препарат имел невысокую стоимость, делающую его доступным широкому кругу потребителей.
Как было отмечено, фармакологическое действие НПВП связано с подавлением активности ЦОГ-2, а ассоциированные с их приемом осложнения со стороны ЖКТ в основном определяются блокадой ЦОГ-1 в слизистой ЖКТ. Однако ЦОГ-1 также принимает участие в развитии воспаления, поэтому локальное снижение ее активности в области повреждения следует рассматривать как позитивный момент. Нимесулид, обладающий умеренной селективностью в отношении ЦОГ-2, имеет подобное действие: лишь в небольшой степени влияя на «структурную» ЦОГ-1 слизистой желудка, он существенно снижает ее эффекты в области воспаления.
По мнению экспертов, есть основание предполагать для нимесулида ряд фармакологических эффектов, не зависимых от класс-специфического воздействия на ЦОГ-2. Так, он снижает гиперпродукцию основных провоспалительных цитокинов (интерлейкин-6, фактор некроза опухоли a), подавляет активность металлопротеиназ (ответственных, в частности, за разрушение гликопротеинового комплекса хрящевой ткани при ОА), обладает антигистаминным действием. Одним из важнейших «не-ЦОГ2-ассоциированных эффектов» нимесулида является блокада фермента фосфодиэстеразы-4, подавляющая активность макрофагов и нейтрофилов, которые играют важную роль в патогенезе острой воспалительной реакции.
Нестероидные противовоспалительные препараты
Поделиться:
Нестероидные противовоспалительные препараты, или НПВП, — анальгетики, проявляющие сразу три эффекта: обезболивающий, жаропонижающий и противовоспалительный. При этом дурная слава о плохом влиянии этих лекарств на желудок буквально преследует их.
Разбираться в особенностях принципа действия, показаниях и, конечно же, безопасности НПВП мы будем во второй статье из цикла о препаратах анальгетиках.
Ацетилсалициловая кислота: анальгетик с опытом
Мало кто знает, что самый первый НПВП, ацетилсалициловая кислота, имеет растительное происхождение — ее предшественник был получен из лабазника, или таволги вязолистной. Препарат создали фармацевты Байера в конце XIX века и назвали его в честь латинского наименования лабазника Spiraea ulmariа аспирином.
Принцип действия аспирина, как и всех других НПВП, состоит в блокировании фермента циклооксигеназы (ЦОГ). В организме существуют два типа ЦОГ. Первый, ЦОГ-1, — это нужный, «добрый» фермент: он выполняет множество важных функций, в том числе и защищает слизистую желудка. Второй, ЦОГ-2, отвечает за выработку простагландинов, запуская механизм боли и воспаления.
Ацетилсалициловая кислота блокирует оба вида ЦОГ, причем первый тип фермента в большей степени, чем второй. Поэтому список ее побочных эффектов немал, и лидером в нем является повреждение слизистой желудка, чреватое развитием гастрита и даже язвенной болезни. Аспирин категорически противопоказан детям младше 15 лет из-за опасности развития синдрома Рейе — тяжелого поражения мозга и печени.
Взрослые могут принимать препарат как жаропонижающее и легкое обезболивающее. Однако в последние годы ацетилсалициловая кислота на этом поприще уступила место более безопасным НПВП и перешла в разряд кардиологических препаратов благодаря свойству препятствовать агрегации тромбоцитов и «разжижать» таким образом кровь.
Сомнительный анальгин?
Метамизол натрия, или анальгин, — достаточно активный обезболивающий и очень слабый противовоспалительный препарат. К желудку он относится лояльно, направляя все свое негативное влияние на кровь. Серьезный побочный эффект анальгина — способность изменять картину крови и приводить к развитию апластической анемии, агранулоцитоза и других гематологических неприятностей.
Во многих странах мира, в том числе США, анальгин запрещен к продаже. А вот в Германии, к примеру, он широко применяется и даже считается препаратом выбора для лечения послеоперационной боли. В России анальгин знают, любят и пьют, и, признаться, в этом нет ничего страшного — главное не потреблять его регулярно (т. е. изо дня в день) и не превышать рекомендуемые дозы.
Диклофенак сотоварищи
Группа производных кислот поражает выбором даже специалистов, но каждый препарат, входящий в нее, все-таки имеет свое «лицо». Производные органических кислот отличаются выраженными противовоспалительными свойствами, нередко затмевающими обезболивающий и жаропонижающий эффект. Исключение составляет ибупрофен, который все-таки чаще всего применяется для борьбы с болью и лихорадкой, а не воспалением.
Одними из самых мощных противовоспалительных препаратов этой подгруппы считаются индометацин и диклофенак. Первый оказывает неблагоприятное действие на желудок и кровь, и применяется сегодня редко. Диклофенак гораздо более безопасен, что вкупе с высокой активностью и экономичностью обеспечивает крайне высокую популярность при ревматических заболеваниях.
Однако по анальгетическому эффекту диклофенак значительно уступает многим препаратам, в частности напроксену, который успешно применяют для борьбы с различными видами интенсивной боли, в том числе зубной, головной, периодической и т. д. Напроксен продается без рецепта врача и пользуется спросом как довольно безопасный, доступный и при этом мощный анальгетик.
Еще один НПВП, который используют для обезболивания, — кеторолак, известный под торговым названием Кетанов. Он отличается быстротой, силой и длительностью анальгетического действия в комплексе с традиционными для НПВП желудочно-кишечными побочными эффектами. Поэтому кеторолак применяют только по рецепту врача для купирования послеоперационной боли, боли при онкологических заболеваниях и в других непростых случаях.
Мефенаминовая кислота гораздо «невинней» кеторолака, однако и не столь результативна. Ее слава эффективного жаропонижающего средства несколько преувеличена: препарат чуть более активен, чем ацетилсалициловая кислота.
И еще один представитель НПВС, который нельзя обойти вниманием, — мелоксикам, совмещающий довольно щадящее действие на желудок с мощным противовоспалительным эффектом, благодаря чему он часто применяется в ревматологии.
Коксибы: последнее слово фармакологии
Коксибы — самая молодая группа НПВП, первый представитель которой, целекоксиб, появился в продаже в конце 1990-х годов. Коксибы почти не влияют на ЦОГ-1, а, значит, практически не оказывают традиционных для этой группы желудочно-кишечных побочных эффектов. Они достойно борются с болью и воспалением при артритах и других ревматоидных заболеваниях, однако первоначальных ожиданий, которыми были полны специалисты при появлении первого коксиба, не оправдали.
Препараты этой группы все-таки не лишены побочных эффектов (в частности, специалисты до сих пор обсуждают возможное влияние коксибов на повышение риска инфаркта и инсульта) и к тому же отличаются немаленькой ценой, способной вышибать почву из-под и без того нездоровых ног. Решение об их назначении должен принимать только врач, и самолечением коксибами, как, впрочем, и большинством других НПВП, заниматься не стоит.
Читателям, которых все-таки терзают муки выбора, хотелось бы сказать: не терзайтесь. Избавьтесь от этого камня на своей душе, водрузив его на плечи лечащего врача. Доверьте ему вашу боль и воспаление и не испытывайте желудок на прочность в попытках попасть пальцем в небо и отыскать из десятков лекарств самый «лучший» НПВП.
Товары по теме: [product](ацетилсалициловая кислота), [product](анальгин), [product](ибупрофен), [product](напроксен), [product](кетопрофен), [product](индометацин), [product](кеторолак), [product](ацеклофенак), [product](диклофенак), [product](пироксикам), [product](мелоксикам), [product](аркоксиа), [product](целекоксиб), [product](эторикоксиб), [product](акьюлар), [product](кетанов), [product](кеторол), [product](кетокам), [product](кетофрил), [product](долак), [product](аленталь), [product](аэртал), [product](наклофен), [product](мовалис), [product](либерум), [product](артрозан), [product](мирлокс), [product](амелотекс), [product](брутан), [product](ибуклин), [product](некст), [product](нурофен), [product](налгезин), [product](кетонал), [product](метиндол ретард), [product](коплавикс), [product](агренокс), [product](экседрин), [product](кардиомагнил), [product](кардиаск), [product](аспирин), [product](цитрамон), [product](тромбо АСС), [product](ацекардол), [product](аскофен-П), [product](аспикор), [product](тромбопол)
