Экспертное мнение: бета-аланин
Возможно, вы что-то уже слышали о бета-аланине, или уже испытали его действие на себе в виде странного покалывания в конечностях.
Но если вы ничего не знаете про эту аминокислоту, то мы расскажем вам всё, что нужно о ней знать.
Знакомство с бета-аланином
Известная также под именем «Карнозин» (CarnoSyn), аминокислота бета-аланин стала яркой звездой в бодибилдинге и других видах спорта благодаря своей способности усиливать и продлевать работу мышц при интенсивных тренировках. Добавки с бета-аланином, как показала практика, составляют прямую конкуренцию креатиновым продуктам. Причём бета-аланин работает всегда, а креатин — примерно в 70% случаев.
За 4 недели бета-аланин увеличивает концентрацию карнозина до 58%, а за 10 недель — до 80%!
Как это работает?
Когда вы упорно тренируетесь, ваши мышцы, безусловно, устают. Устают они по разным причинам, главными из которых являются уменьшение запасов гликогена (энергетический углевод), накопления молочной кислоты и продуктов распада, истощение запасов креатин фосфатных групп, и появление вредных для производительности молекул — ионов водорода. Ионы водорода значительно снижают выносливость и скорость на тренировке. Так вот, бета-аланин блокирует накопление этой нежелательной молекулы, заставляя тренироваться дольше и с большей отдачей! А за счёт того, что бета-аланин напрямую связан с наращиванием в мышцах концентрации карнозина, растёт выносливость мышц при напряжённых тренировках и повышается способность делать многоповторные упражнения.
Когда креатин лучше заменить бета-аланином?
Используйте бета-аланин, когда нужно повысить скоростные результаты, а также краткосрочную или среднесрочную продолжительность высокоинтенсивной тренировки. Например, бета-аланин крайне эффективен в любых напряжённых (без отдыха) упражнениях, которые длятся 1-5 минут.
Возможно, вы возразите, что креатиновые добавки не хуже справятся с этой задачей, но давайте посмотрим на один пример. Одно из первых опубликованных исследований по бета-аланину гласит: одна группа принимала креатин моногидрат по 20 г в день; вторая группа — по 800 мг бета-аланина 4 раза в день; так продолжалось 4 недели; в итоге обе группы посадили на велотренажёры и засекли на минуту километраж. Результаты показали — группа, принимавшая бета-аланин, преодолела за минуту почти в 2 раза большее расстояние, чем те, кто употреблял креатин.
Поэтому бета-аланин активно практикуется среди спортсменов-«аэробников»: футболисты, лыжники, бегуны, хоккеисты и пр.
Другое исследование, проведённое в Великобритании, доказало, что за 4 недели использования бета-аланина (по 6г в день, т.е. 4 раза по 1.5г), увеличило силу и частоту удара боксёров.
В бодибилдинге и силовых видах спорта бета-аланин предпочтительнее тогда, когда ваша тренировочная программа предусматривает короткие паузы отдыха.
Источники бета-аланина
Прежде всего, получить эту полезнейшую аминокислоту вы можете в виде спортивной добавки из раздела Бета-аланин(это идеальный вариант), но также вы найдёте её в составе многих Предтренировочных комплексов. Если вы ищете предтренировочный комплекс с бета-аланином, то смотрите внимательно на состав: должна быть либо надпись «beta-alanine», либо «CarnoSyn». Обычный L-аланин работает иначе!
В повседневной пище вы обычно получаете мало чистого бета-аланина. Относительно достаточное количество этой аминокислоты содержится в свинине и говядине, а также в тунце и оленине. Т.е. если вы вегетарианец, с карнозином у вас будет особенно плохо.
Как я должен принимать бета-аланин?
Принимать бета-аланин лучше всего перед тренировкой, но очень важно также принимать его в течение дня небольшими порциями по 800-1200 мг (2-4 раза в день). В дни отдыха приём бета-аланина позволит вам накопить и поддержать в мышцах достаточно карнозина. Если вы не боитесь эффекта покалывания от бета-аланина, то можете принимать его на пустой желудок; в противном случае принимайте его с другими спортивными добавками (с какими именно, читайте ниже). Главное, помните — зачастую бета-аланин начинает себя проявлять через 15-20 дней, когда мышцы запасаются достаточным числом карнозина.
Примечание: если вы закончите приём бета-аланина, то концентрация карнозина в мышцах будет падать примерно на 2% каждые 2 недели.
С чем лучше сочетать бета-аланин? Секреты приёма!
Лучший всего принимать бета-аланин поочерёдно с аминокислотой таурин (см.в разделе Отдельные аминокислоты). Только не принимайте их вместе — нет особого смысла. Лучше чередуйте: день — бета-аланин, день — таурин.
Также очень разумно смешивать бета-аланин с креатином, кофеином (см. в разделе Энергетики), и бетаином.
Вдобавок, бета-аланин неплохо уживается вместе с гейнерами,ВСАА, глютамином, цитруллином (см.раздел Донаторы азота), а также коэнзимом Q-10 (см.раздел Активное долголетие).
Что в итоге?
В то время, когда на рынке спортивного питания много разных креатиновых добавок, мы всё-таки настоятельно рекомендуем иметь в своём арсенале бета-аланин. Особенно необходимо использовать бета-аланин вегетарианцам (и всем, кто находится на диете), эктоморфам (худощавым), и женщинам-спортсменкам.
По материалам статьи Криса Локвуда (Chris Lockwood).
P.S. Приобретайте бета-аланин в разделе Бета-аланин, а также в составе Предтренировочных комплексов.
Оставьте свой телефон
В течении нескольких минут наш консультант с вами свяжется и ответил на любые ваши вопросы.
Для чего нужен бета-аланин? Как его принимать и на что обращать внимание?
Бета-аланин – это аминокислота, которая синтезируется в печени и вместе с гистидином (еще одной аминокислотой) участвует в образовании карнозина – вещества, играющего важную роль в обеспечении работоспособности мышц. Помимо собственного синтеза организм способен усваивать бета-аланин из пищи (мяса и птицы), а также из спортивного питания.
Карнозин увеличивает мышечную выносливость, снижает утомляемость, а также уменьшает болевые ощущения после занятий. По этой причине аминокислота бета-аланин – достаточно популярная биологически активная добавка у атлетов, занимающихся силовыми и скоростными видами спорта.
Польза для организма
Фактически бета-аланин выступает лимитирующей аминокислотой в синтезе карнозина, а это означает, что его присутствие в кровотоке напрямую связано с уровнем карнозина в мышцах.
Среди положительных моментов дополнительного приема бета-аланина выделяют:
Как действует на организм
Исследования подтверждают способность карнозина влиять на некоторые механизмы, связанные со здоровьем, включая антиоксидантные свойства, замедление старения, повышение иммунитета и действия нейротрансмиттеров (химических веществ, осуществляющих передачу импульсов в нервных клетках).
По этой причине бета-аланин, как аминокислота, определяющая синтез карнозина в организме, выступает важным компонентом, обеспечивающим целостность структуры и функций белков в теле человека.
Антиоксидантные свойства бета-аланина выражаются в способности снижать окисление липидов (жиров и жироподобных веществ) и уменьшать накопление свободных радикалов, особенно у мужчин и женщин, занимающихся аэробными видами спорта. Таким образом, снижается закисление в мышцах, что особенно критично в беге, велоспорте, лыжах, плавании.
Симптомы дефицита
Обычно симптомы дефицита бета-аланина относительно незаметны и проявляются только при общем дефиците белка в организме.
Среди возможных симптомов выделяют:
Как выбрать бета-аланин
Спортивное питание должно быть качественным, тогда оно поможет в достижении результатов, поэтому при выборе пищевой добавки обращайте внимание на то, чтобы продукт был сертифицирован.
Выбирайте из брендов, которые вкладывают время и ресурсы в научные исследования с опубликованными результатами. Если вы соревнующийся спортсмен, также обращайте внимание на чистоту продукта – в его состав не должны входить примеси и чужеродные вещества.
Издание Barband выделяет следующие добавки с бета-аланином:
Инструкция по применению и противопоказания
Многие тренеры рекомендуют принимать бета-аланин вместе с креатином, поскольку их взаимный эффект усиливается.
Не рекомендуется беременным и кормящим женщинам. Также обязательно проконсультируйтесь с врачом, если принимаете препараты для сердца и сосудов.
Побочные эффекты
При приеме умеренных доз в рекомендуемых временных диапазонах бета-аланин не должен вызывать побочных эффектов. Единственное проявление, которое часто отмечают спортсмены – это местное покалывание в области рук и лица (парестезия). Но обычно оно быстро проходит само. Если вас это беспокоит, то вы можете просто разделить суточную дозу на части и принимать по чуть-чуть.
Чем полезен бета-аланин при климаксе?
Чем полезен бета-аланин при климаксе?
Бета-аланин можно смело отнести к «лучшим друзьям» женщины во время климакса. Например, по результатам слепого исследования (когда пациентки не знали, получают они активное вещество или плацебо) у 70 % женщин, принимавших бета-аланин, снижалась частота и выраженность приливов.
Но до сих пор у многих бета-аланин вызывает недоверие из-за своего названия. Женщины, которые тяжело переносят гормональную перестройку, не хотят нагружать организм «дополнительной химией». Так что же собой представляет бета-аланин и зачем он нужен при климаксе?
Что такое бета-аланин?
Бета-аланин – это одна из разновидностей аланина, естественной для человека незаменимой аминокислоты. У бета-аланина своя собственная роль в организме, которая отличается от других видов аланина.
Бета-аланин участвует в работе мозга и регулировке различных процессов, например, в терморегуляции, а также используется как «сырье» для синтеза многих активных соединений небелковой природы, в частности, антиоксидантов.
Как видим, бета-аланин – совершенно безопасен, потому что организм обычно сам его вырабатывает. Это вещество легко усваивается и начинает использоваться вскоре после приема, так как не нуждается ни в активации, ни в дополнительных превращениях.
В чем польза бета-аланина при климаксе?
Бета-аланин эффективно влияет на несколько самых тяжелых проявлений климакса.
Бета-аланин из-за его роли в организме может воздействовать на приливы жара с разных сторон.
Ощущение жара и повышенной температуры возникает из-за быстрого расширения сосудов. А бета-аланин тормозит выброс веществ, которые отвечают за расширение сосудов – гистамина и брадикинина. Это так называемый «быстрый эффект», который проявляется уже через 20-30 минут после приема бета-аланина. Именно поэтому бета-аланин имеет смысл принимать непосредственно перед событиями, которые могут спровоцировать приступ жара: важная встреча или разговор, интенсивные занятия спортом или физическая нагрузка, и даже семейное застолье, которое предполагает алкогольные напитки, десерты с шоколадом и т.д.
Также бета-аланин связывается с рецепторами в терморегуляторной зоне гипоталамуса, стабилизируя ее границы. Это позволяет мозгу правильно распознавать сигналы от организма и окружающей среды и адекватно реагировать на них.
Таким образом, бета-аланин при климаксе помогает бороться с приливами и предупреждает их появление.
Бета-аланин участвует в снабжении мозга энергией, что очень важно для его полноценной работы и предотвращения возрастных изменений. Кроме того, бета-аланин действует подобно глицину, так как связывается с глициновыми рецепторами головного мозга. В результате этого повышается способность к концентрации, улучшается внимание и процессы запоминания.
Это свойство бета-аланина особенно важно для женщин, которые длительное время применяли гормональные препараты, так как длительный прием синтетических эстрогенов ухудшает когнитивные способности. Если курс гормонов при климаксе длится более трех лет, начните принимать бета-аланин, чтобы избежать нежелательных последствий.
На первый взгляд, не очень понятно, в чем польза от накопления этих веществ. Но дело в том, что они помогают организму легче адаптироваться к происходящим переменам, сглаживают некоторые проявления гормональной перестройки и уменьшают физиологический стресс от колебания уровня гормонов.
Пантотеновая кислота обеспечивает энергией центральную нервную систему, что помогает сохранять эмоциональную стабильность, избежать перепадов настроения и приступов тревожности, уныния, тоски. Но во время климакса расход пантотеновой кислоты резко возрастает, поэтому так важно поддерживать ее высокий уровень.
Карнозин улучшает работоспособность мышц и уменьшает утомляемость. Кроме того, карнозин останавливает рост амилоидных нитей, которые являются одной из причин возрастных изменений в мозгу. Основой для синтеза карнозина является именно бета-аланин. Дефицит бета-аланина влечет собой острую нехватку карнозина.
Как получить бета-аланин в нужном количестве?
Самое удивительное, что именно бета-аланин, столь необходимый человеческому организму, не содержится в продуктах питания. Он синтезируется в самом организме из других соединений. Но с возрастом обмен веществ замедляется. Прямым следствием этого является уменьшение «темпов производства» бета-аланина. В результате его не хватает для выполнения всех задач. По мнению многих ученых, именно дефицит бета-аланина является одной из ведущих причин сбоев терморегуляции во время климакса.
Но есть выход: принимать бета-аланин в качестве добавки – или самостоятельно, или в комплексе с другими веществами, которые помогают справиться с проявлениями климакса. Например, Менсе содержит как бета-аланин, так и фитоэстрогены, а также витамины, расход которых возрастает во время менопаузы, в том числе и упомянутую выше пантотеновую кислоту.
Источники:
1. Громова О.А., Торшин И.Ю., Лиманова О.А., Никонов А.А. Патофизиология вегетативно-сосудистых пароксизмов (приливы) у женщин в период менопаузы и механизм действия β-аланина. Новая клинико-фармакологическая концепция // Гинекология. – 2013. – № 2(78). – С 28.
2. Торшин И. Ю., Громова О. А., Лиманова О. А. Быстрый эффект клималанина (β-аланина) при приливах: сравнительное исследование взаимодействий бета-аланина, таурина и глицина с глициновыми рецепторами // Гинекология. – 2012. – № 2. – С. 25–29.
3. Ших Е. В., Гребенщикова Л. Ю. Рациональная дотация микронутриентов, как способ повышения качества жизни у пациенток с климактерическим синдромом // Медицинский совет. – 2017. – № 13. – С. 104–109.
НЕ ЯВЛЯЕТСЯ РЕКЛАМОЙ. МАТЕРИАЛ ПОДГОТОВЛЕН ПРИ УЧАСТИИ ЭКСПЕРТОВ.
«Быстрый эффект» клималанина (бета-аланина) при приливах: сравнительное исследование взаимодействий бета-аланина, таурина и глицина с глициновыми рецепторами
Опубликовано:
Гинекология, том 14, №2
Rapid effect of beta-alanine in the therapy of hot flashes: a comparative biophysical modeling of interactions beta-alanine, taurine and glycine with the glycine receptors
Введение
Cпецифические вегетативно-сосудистые пароксизмы – так называемые приливы – быстро развивающийся вазомоторный симптомокомплекс в перименопаузе. Субъективно «прилив» можно описать как внезапную волну интенсивного тепла и даже жара по телу, сопровождающуюся профузным потоотделением, тахикардией и у многих пациенток подъемом артериального давления.
Препараты для «быстрого» купирования возникающих пароксизом практически неизвестны. Наиболее часто в терапии приливов используется заместительная гормональная терапия (ЗГТ) препаратами эстрогенов. Эффекты синтетических эстрогенов развиваются постепенно, в течение недель и месяцев [1, 2]. Кроме того, пероральная ЗГТ может приводить к головной боли и повышает риск рака молочной железы, яичников, матки, венозной тромбоэмболии [3–6], что простимулировало проведение многочисленных исследований альтернативных видов терапии приливов [7].
Накапливающиеся клинические данные позволяют утверждать, что бета-аланин может купировать приливы в течение нескольких минут. Молекулярно-физиологический механизм развития столь «быстрого» эффекта бетааланина не вполне ясен. Фармакологическое действие бета-аланина объяснимо с точки зрения гормонально-нейротрансмиттерного подхода [8] через воздействие на терморегуляторное ядро в преоптической области гипоталамуса. В терморегуляторном ядре содержатся многочисленные типы рецепторов, которые могут влиять на терморегуляцию: рецепторы гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) [9], гистаминовые [10], альфа-адренергические [11], допаминовые [12], простагландиновые [13, 14], глутаматные, холинергические [15] и глициновые рецепторы [16].
В настоящей работе рассматриваются молекулярно-биофизические механизмы глициновых рецепторов. Интерес к глициновым рецепторам обусловлен тем, что среди вышеперечисленных рецепторов взаимодействие бета-аланина было достоверно доказано только для глициновых рецепторов [8]. Взаимодействуя с глициновыми рецепторами, бета-аланин может способствовать «быстрой» нормализации активности терморегуляторной зоны гипоталамуса, а через синтез пантотената (витамин В5) и накопление карнозина бета-аланин способствует стабилизации энергетического метаболизма, что также соответствует ослаблению симптоматики приливов (рис. 1).
Рис. 1. Механизмы терапевтического воздействия бетааланина при приливах.
Заметим, что «медленные» эффекты бета-аланина (днинедели), обусловленные воздействием на энергетический метаболизм (синтез карнозина и пантотената), не менее важны, чем «быстрые» эффекты бета-аланина (минуты), обусловленные взаимодействиями с глициновыми рецепторами (и, возможно, с рецепторами других типов). Стабилизация энергетического метаболизма способствует уменьшению симптоматики приливов [16–19].
Прием бета-аланина постепенно увеличивает уровни карнозина в мышцах, уменьшает утомляемость женщины во время приливов и увеличивает ресурс мышечной системы [20]. В конечном итоге долговременная обеспеченность карнозином нормализует работу гладкой мускулатуры сосудов и тем самым способствует нормализации терморегуляции организма.
Взаимодействие бета-аланина с глициновыми рецепторами является одним из наиболее вероятных объяснений «быстрого» эффекта клималанина. Активированные глициновые рецепторы (глицинуправляемые хлоридные каналы) опосредуют процессы торможения в стволе головного мозга и в спинном мозге. Связываясь с рецептором, нейротрансмиттер глицин и бета-аланин открывают канал рецептора, который пропускает внутрь постсинаптических нейронов ионы хлора. Активация глициновых рецепторов оказывает нормализующее (в случае повышенного нервного возбуждения) действие[21]. В частности, глициновые рецепторы воздействуют на терморегуляторное ядро гипоталамуса [22], активирующее механизмы для поддержания температуры тела в нормальном диапазоне, называемом терморегуляторной зоной. Как известно, у женщин с приливами имеет место сужение границ терморегуляторной зоны [23, 24].
В настоящей работе было проведено сравнительное биофизическое моделирование взаимодействия бета-аланина, таурина и глицина с глициновыми рецепторами. На основе полученных моделей глициновых рецепторов оценивалось сродство (энергия связывания) глицина, бета-аланина и таурина с рецепторами.
Материалы и методы
Модели пространственной структуры глициновых рецепторов человека были приготовлены по методике, описанной в работе [25]. Затем были исследованы возможности размещения молекул лигандов в связывающих карманах рецепторов. Для этого проводилась минимизация энергии при различных начальных расположениях молекулы относительно кармана рецептора [26]; для анализа данных расчетов использовался метод молекулярных энергетических профилей [25], позволяющий анализировать энергетический вклад (dGост) каждого аминокислотного остатка белка.
Результаты и обсуждение
В ходе настоящего исследования были получены различные пространственные структуры глицинового рецептора и рассчитаны значения энергий связывания (отражающих степень сродства к рецептору) рецепторов с глицином, бета-аланином, таурином. Полученные данные были сравнены с имеющимися литературными данными по структурефункции глициновых рецепторов.
Модель пространственной структуры глицинового рецептора
Рецептор глицина является трансмембранным белком, состоящим из пяти белковых субъединиц (рис. 2), образующих центральный канал для селективного проведения ионов хлора [27, 28]. Каждая субъединица состоит из трансмембранного домена (который, собственно, и образует хлоридный канал) и лигандсвязывающего домена (опосредует взаимодействия рецептора с агонистами: глицином, бета-аланином, таурином). К настоящему времени известны 5 типов субъединиц глициновых рецепторов – 4 субъединицы типа альфа (α1, α2, α3, α4) и одна β-субъединица, так что молекула глицинового рецептора может быть образована различными комбинациями этих 5 типов субъединиц.
Рис. 2. Пространственная структура глициновых рецепторов.
Показан ион хлорида в центре канала (зеленая сфера) и участки (участки) связывания молекул глицина (сферические модели): а – Вид сбоку; б – Вид сверху (снаружи нейрона, т.е. со стороны синапса). Штрихпунктирными линиями показано расположение контактов между пятью субъединицами рецептора.
Расчет энергий связывания бета-аланина с глициновыми рецепторами
Отметим, что вследствие существования пяти взаимозаменяемых субъединиц (α1, α2, α3, α4 и β), может существовать множество (тысячи) разновидностей глициновых каналов, различающихся как по количественному набору субъединиц (например, 3α1 и 2β и т.д.), так и по порядку включения субъединиц в состав канала (например, α1α2α3α4β, α1α1α2α3β, α1α2α1ββ и десятки других) [28]. Состав субъединиц весьма важен, так как участки связывания глицина и других агонистов расположены в контактах между субъединицами [29], что делает необходимым оценку энергий связывания для разных сочетаний субъединиц (α1α1, α1α2, α2α2 и др.). Так как субъединицы α1 и α2 обнаруживаются наиболее часто [30], в настоящей работе расчет энергий связывания агонистов с глициновыми рецепторами проводился для трех сочетаний субъединиц – α1α1, α1α2 и α2α2 (рис. 3).
Рис. 3. Энергии связывания глицина, бета-аланина и таурина с различными типами контактов субъединиц рецепторов.
ΔΔG (ккал/моль), энергия связывания лиганда, отражающая сродство лиганда к рецептору: чем более отрицательно значение ΔΔG, тем выше сродство.
Молекулярные детерминанты ионной селективности глициновых рецепторов
Аминокислоты-агонисты глициновых рецепторов образуют следующий порядок по степени активации каналов глициновых рецепторов: глицин>бета-аланин>таурин>ГАМК [31–33]. Следует отметить, что определяемая в биохимических экспериментах «степень активации каналов» не отражает «сродства» (т.е. степени связывания) агониста к каналам. Большая энергия связывания (большее сродство) агониста к каналам, даже при более низкой активации, обеспечивает более пролонгированное воздействие агониста на рецептор. Это имеет прямое отношение к результату, полученному в настоящей работе: рассчитанная энергия связывания бета-аланина с глициновым рецептором выше, чем энергия связывания самого глицина с рецептором (или, по крайней мере, сравнима с энергией связывания глицина).
Поэтому клималанин может характеризоваться более продолжительным эффектом воздействия на глициновые рецепторы, чем сам глицин. Подобно глицину бета-аланин в составе клималанина активирует глициновые рецепторы и в коре больших полушарий головного мозга, что в той или иной мере может положительно влиять на когнитивные функции (память и концентрацию внимания). Это открывает еще одну очень интересную перспективу изучения препарата клималанин на когнитивные возможности, как правило, подавленные при патологическом течении периклимактерического периода. Более пролонгированное воздействие бета-аланина на глициновый рецептор при приливах соответствует более продолжительному воздействию препаратов на основе бета-аланина на процессы нормализации работы терморегуляторного ядра. Этот вывод представляется важным для понимания фармакологических эффектов препарата клималанин. Иначе говоря, клималанин может способствовать продолжительной стабилизации функционирования терморегуляторного ядра гипоталамуса. Нами была уточнена структура участка связывания глицина и бета-аланина глициновым рецептором. По данным биохимических исследований, остатки N102, G160, L200, Y202 и T204 (нумерация по последовательности a1 субъединицы) образуют участок связывания агонистов и определяют чувствительность рецептора [34]; лейцин-200 (L200), тирозин-202 (Y202) и треонин-204 (T204) играют особую роль в чувствительности рецептора к глицину [35]. В соответствии с полученными данными, аминокислоты L200, Y202 и T204 поддерживают структуру всего глицинсвязывающего участка (рис. 4). В то же время остатки фенилаланина F159 и тирозина Y161, специфически влияющие на чувствительность к агонистам, расположены в непосредственной близости с молекулами глицина и бета-аланина. Замены аминокислот F159Y и Y161F приводили к увеличению чувствительности к глицину в 12 раз, а чувствительности к бета-аланину – в 120 раз (!) [35].
Рис. 4. Пространственные структуры комплексов 1-субъединицы с глицином и бета-аланином.
Следует отметить, что полученные модели комплексов позволяют подробно рассмотреть молекулярные механизмы воздействия ионов цинка и кислотности среды (рН) на активность глициновых рецепторов. Модуляция активности глициновых рецепторов посредством связывания ионов цинка весьма важна для активности рецептора. Как известно, ионы Zn2+ концентрируются в прозрачных пресинаптических пузырьках и секретируются в синаптическую щель одновременно с секрецией соответствующего нейротрансмиттера. Цинк повышает сродство глицина к рецептору, но повышенные концентрации цинка (более 10 мкмоль/л) способствуют снижению сродства [36].
Участок связывания цинка образован аминокислотными остатками H107 и H109, расположенными в лигандсвязывающем домене рецептора (рис. 5). Связывание данными остатками цинка стабилизирует структуру агонистсвязывающего участка, образованного F159 и другими остатками, что и способствует повышению сродства рецептора к агонистам. Избыточные уровни цинка соответствуют связыванию второго иона цинка непосредственно в участке связывания агониста, что и будет приводить к снижению сродства рецептора к глицину и бета-аланину.
Рис. 5. Участки связывания лигандов глицина и бета-аланина на границе между двумя субъединицами типа 1. Показаны молекулы лигандов (сферы темно-зеленого цвета) и аминокислоты, непосредственно участвующие в связывании молекул: а – глицин; б – бета-аланин.
Отметим, что у 80–90% женщин в климактерическом периоде развивается дефицит цинка, связанный со снижением кислотности желудка, сокращением микробиоты кишечника и диетарным дефицитом (в частности, вследствие углеводного типа питания). Дефицит цинка является диетарным фактором риска развития инсулинорезистентности, глюкозотолерантности, метаболического синдрома и сахарного диабета [37]. Поэтому эффективность терапии приливов бета-аланином может повышаться при нормальной обеспеченности пациентки цинком. При этом не следует превышать физиологических суточных потребностей в цинке (10–15 мг/сут). Отметим, что в климактерическом периоде дефицит цинка встречается в сотни раз чаще, чем избыточное потребление цинка.
Эффекты кислотности (рН) внеклеточной среды на активность рецепторов обусловлены взаимодействиями протонов с регуляторным цинк связывающим участком рецептора, образованным остатками гистидина H107 и H109 (рис. 6). Чувствительность рецепторов к глицину значительно уменьшается по мере понижения рН спинномозговой жидкости [38].
Рис. 6. Расположения участка связывания цинка в пространственной структуре 1-субъединицы глицинового рецептора.
С клинической точки зрения, более низкие уровни рН соответствуют метаболическому ацидозу. Нарушения углеводного обмена способствуют формированию метаболического ацидоза и чаще сопровождаются симптоматикой приливов. Так как при снижении рН сродство лигандов к глициновым рецепторам снижается, для повышения эффективности терапии бета-аланином следует также принять комплекс мер по снижению метаболического ацидоза (снижение потребления углеводов, прием пищевых продуктов, способствующих ощелачиванию крови и др.).
Заключение
Требованием времени является поиск негормональных, но высокоэффективных фармакологических средств для патогенетического лечения приливов. Терапия приливов препаратом клималанин характеризуется «быстрым» эффектом. Одним из наиболее вероятных механизмов «быстрого» воздействия бета-аланина на купирование приливов является активация глициновых рецепторов.
Проведенное в настоящей работе сравнительное моделирование взаимодействий клималанина и глицина с пространственной структурой глициновых рецепторов показало, что энергия связывания рецептором бета-аланина превышает энергию связывания самого глицина. Последнее соответствует пролонгированному воздействию препаратов бета-аланина на глициновые рецепторы, что позволяет предположить, что при применении препарата клималанин возможно улучшение когнитивных функций. Анализ молекулярных детерминант селективности глициновых рецепторов показал, что при планировании терапии приливов бета-аланином целесообразно оценивать наличие у пациентки дефицита цинка и метаболического ацидоза.
Следует подчеркнуть, что способ приема препарата клималанин может оказывать существенное влияние на то, какой эффект будет более выражен – «быстрый» или «медленный». Так, рассасывание таблетки под языком будет способствовать быстрому поступлению бета-аланина в относительно высоких концентрациях непосредственно в кровь со слизистой подъязычного пространства, оказывая воздействие на головной мозг (терморегуляторная зона гипоталамуса) через связывание с глициновыми рецепторами и приводя к «быстрому эффекту» воздействия на терморегуляторное ядро гипоталамуса.
Литература
