Что лучше лансопразол или омез

Ингибиторы протонной помпы

Это препараты, используемые с недавнего времени для успешного лечения желудочно-кишечных болезней, и блокирующие в той или иной степени образование и выделение клетками слизистой желудка соляной кислоты. На сегодня зарегистрированы 6 поколений этих препаратов.

Ингибиторы протонной помпы и их поколения

Их поочередное появление в фармацевтической практике согласуется с их поколением:

Стандартные дозы ингибиторов протонной помпы лицензированы для лечения эрозивного эзофагита в течение 4-8 недель, а двойная доза – для лечения рефрактерных пациентов, которые уже были ранее пролечены стандартными дозами, но не имели улучшения. Стандартные дозы назначаются однократно в день, двойная доза – дважды в сутки (В. Д. Пасечников и др.).

В США рецептурные ингибиторы протонной помпы (эзомепразол, декслансопразол, омепразол, лансопразол, пантопразол и рабепразол) разрешены для лечения таких заболеваний, как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, эзофагит. Безрецептурные (over-the-counter), с пониженной дозой ингибиторы протонной помпы (омепразол и лансопразол), используются для лечения частой изжоги.

Из своей многообразности этих препаратов пациенту нужно знать, что чем выше поколение, тем лучше препарат по очистке, длительности и силе действия, уменьшению побочных эффектов и т.д. Но не все препараты одинаково действуют на всех. Есть незначительная доля людей, которые не могут правильно метаболизировать те или иные препараты, и они им не подходят. Необходимо консультироваться с гастроэнтерологами и не заниматься самолечением.

Источник

Оптимальная терапия кислотозависимых заболеваний

Ингибиторы протонной помпы – золотой стандарт терапии кислотозависимых заболеваний. Эзомепразол, изомер омепразола, обладает выраженной антисекреторной активностью и обеспечивает стойкое подавление кислотопродукции и быстрое купирование симптомов.

Итак, Нексиум — оригинальный препарат, содержащий эффективное действующее вещество — эзомепразол, который выпускается в особой форме MUPS, уверенно демонстрирует длительное и стойкое подавление кислотопродукции, способствует быстрому купированию симптомов и включен во все ведущие клинические рекомендации по лечению различных КЗЗ, что делает его лидером в назначениях ИПП гастроэнтерологами. Также несомненным преимуществом этого оригинального препарата, произведённого в Швеции, является его стоимость, сопоставимая со стоимостью большинства воспроизведённых препаратов 26

Список литературы

NEX_RU-10476
Дата одобрения: 26/05/2021
Дата истечения: 25/05/2023

Источник

Омепразол или пантопразол: острые моменты дискуссии

Обсуждены различия омепразола и пантопразола, которые близки по своим фармакодинамическим характеристикам и клинической эффективности, в свете имеющихся сведений по клинической фармакологии этих препаратов.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) занимают лидирующее место в ряду препаратов для лечения заболеваний, ассоциированных с высокой желудочной кислотопродукцией. В настоящее время эта фармакологическая группа включает омепразол, лансопразол, пантопразол, эзомепразол и рабепразол. Некоторые аспекты дискуссии относительно преимуществ того или иного ИПП нуждаются в освещении и осмыслении. Особенно остры споры вокруг омепразола и пантопразола, которые близки по своим фармакодинамическим характеристикам и клинической эффективности. Рассмотрим обсуждаемые различия в свете имеющихся сведений по клинической фармакологии этих препаратов.

Механизм действия ИПП

ИПП неустойчивы в кислой среде, вероятность их проникновения из полости желудка в секреторные канальцы париетальных клеток ничтожна, особенно по сравнению с транспортными возможностями микроциркуляторного русла слизистой оболочки желудка. По этой причине минимизация потерь при доставке неактивного вещества к обкладочной клетке ведет к повышению эффективности этих препаратов. Защита ИПП от HCl технически решается применением кишечнорастворимых лекарственных форм, обеспечивающих высвобождение действующего вещества в щелочной среде просвета тонкой кишки.

Фармакокинетика

Сегодня также обсуждаются различия фармакокинетики ИПП. Так, например, одно из самых обсуждаемых различий омепразола и пантопразола заключается в более высокой и не изменяющейся при курсовом применении биодоступности пантопразола (77%), по сравнению с омепразолом (35% при однократном и 60% при курсовом применении). Логично было бы предположить, что, для достижения сходного антисекреторного эффекта, ИПП с большей биодоступностью должен применяться в меньших дозах. Но при этом в большинстве исследований доказана сравнимая клиническая эффективность 40 мг пантопразола с вдвое меньшей дозой омепразола — 20 мг.

Помимо этого, максимальная концентрация в плазме крови при приеме омепразола возникает примерно через 0,5–3,5 ч, при приеме пантопразола — через 2,0–3,0 ч, а при приеме, например, рабепразола время достижения максимальной концентрации колеблется от 2 до 5 ч [5–7]. При этом более высокие значения данного параметра могут способствовать более позднему поступлению препарата к месту активации, и, наоборот, более короткое время достижения максимальной концентрации в плазме крови у омепразола теоретически свидетельствует о его более быстром поступлении в париетальную клетку.

Период полувыведения у рассматриваемых препаратов различается незначительно: 0,6–1,5 ч у омепразола и 0,9–1,2 ч у пантопразола. Из-за способности концентрироваться в секреторных канальцах без обратного проникновения в сосудистое русло зависимость фармакодинамики ИПП от фармакокинетики слабая, а продолжительность их основного фармакодинамического эффекта значительно превышает среднее время удержания препарата в крови.

Однако особенности фармакокинетики не могут быть самостоятельным аргументом в пользу какого-либо из ИПП, равно как и цвет его упаковки. Преимущества одного ИПП перед другим, если имеются, могут быть лишь обоснованы особенностями фармакокинетики, если последними обусловлена оптимизация его фармакодинамики и клинической эффективности. Демонстрирует ли фармакодинамические и клинические преимущества пантопразол перед омепразолом, будучи назначенным в одинаковых с ним дозах?

Фармакодинамика ИПП

При сравнении интенсивности основного фармакодинамического эффекта ИПП лучше говорить об одинаковых дозах препаратов. В публикациях часто приводится сравнение антисекреторного эффекта 20 мг одного ИПП с 40 мг другого, что искусственно формирует представление о препарате, используемом в двойной дозе как более фармакодинамически эффективном. При этом как пантопразол, так и омепразол могут применяться в дозе 40 мг/сут. В этой связи интересны результаты метаанализа, где систематизированы данные по среднесуточным значениям желудочного рН на фоне применения различных доз ИПП у разных категорий больных. И эти данные достоверно демонстрируют меньшую антисекреторную активность пантопразола, по сравнению с омепразолом: расчетный относительный потенциал антисекреторного эффекта, при сравнении с омепразолом (1,00), для пантопразола составляет всего 0,23 [2].

Таким образом, пантопразол, назначаемый в равных с омепразолом дозах, является менее активным ингибитором протонной помпы, и его более высокая и стабильная (одинаковая при одноразовом и курсовом применении) биодоступность — не аргумент в дискуссии о преимуществах данного препарата.

Клиническая эффективность

Известно, что скорость процессов репарации слизистых оболочек пищевода и желудка рН-зависима. Для заживления желудочного эпителия при язвенной болезни важной считается доля времени, в течение которого рН превышает 3. Терапия НПВС-гастропатии и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) требует значений желудочного рН > 4 большую часть суток [8–13]. Обеспечить эти уровни рН можно любыми ИПП, существуют различные национальные и международные руководства по их дозированию и пересчету дозы при замене. Например, Центр Всемирной Организации Здравоохранения по сотрудничеству в методологии статистических исследований лекарственных препаратов (The WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology) и Канадская ассоциация гастроэнтерологии считают эквивалентными для лечения ГЭРБ дозы 20 мг/сут омепразола и 40 мг/сут пантопразола (http://www.whocc.no/atcddd/) [14].

Опубликованы данные множества клинических исследований, в которых сравнивалась эффективность применения различных доз омепразола и пантопразола у разных категорий больных. Так, в двух слепых, рандомизированных исследованиях доказана одинаковая клиническая эффективность 20 мг/сут омепразола и 40 мг/сут пантопразола, по результатам эндоскопического заживления дуоденальных язв за 2, 4 и 8 недель терапии [15, 16].

По данным K. D. Bardhan и соавт. (1999), применение омепразола по 20 мг/сут и пантопразола по 40 мг/сут не демонстрирует статистически значимых различий по уровню заживления при эзофагите I степени (по классификации Савари–Миллера). Через 2 недели терапии пантопразолом и омепразолом симптомы ГЭРБ исчезли соответственно у 70% и 77%, через 4 недели — соответственно у 79% и 84%. Через 4 недели в группах больных, получавших пантопразол и омепразол, эрозии эпителизировались соответственно в 84% и 89% случаев, через 8 недель — соответственно в 90% и 95% случаев [17].

По данным мультицентрового двойного слепого сравнительного исследования, проведенного во Франции, омепразол 20 мг/сут и пантопразол по 40 мг/сут одинаково эффективны при лечении рефлюкс-эзофагита II и III степени (по классификации Савари–Миллера): по данным эндоскопического исследования, проведенного до и через 8 недель лечения, заживление эрозий произошло у 93% пациентов, получавших пантопразол, и 90% пациентов, получавших омепразол [18].

Критериями включения в метаанализ J. J. Caro и соавт. (2001) были эпителизация эрозий пищевода или ее отсутствие при лечении омепразолом (20 мг/сут) и пантопразолом (40 мг/сут) в течение 8 недель. Различий в уровне заживления не выявлено [19].

Эквивалентность 40 мг/сут омепразола и пантопразола при терапии рефлюкс-эзофагита II–III степени (по Савари–Миллеру) была продемонстрирована в рандомизированном, двойном слепом, в параллельных группах, мультицентровом исследовании, проведенном в Австрии, Германии, Португалии, Швейцарии и Нидерландах. Через 4 недели доля пациентов с зажившими эрозиями при применении омепразола составила 74,7%, а при применении пантопразола 77,4% [20].

Таким образом, опубликованные данные рандомизированных исследований доказывают одинаковую клиническую эффективность омепразола, назначаемого по 20 мг/сут, и пантопразола, назначаемого по 40 мг/сут, при лечении язвенной болезни, рефлюкс-эзофагита I степени и при 8-недельной терапии рефлюкс-эзофагита II и III степени (по Савари–Миллеру).

Метаболизм, лекарственные взаимодействия

Так, в исследовании in vitro показано, что пантопразол в большей степени, чем омепразол, ингибирует CYP2C9 (Ki, соответственно, 6,5 ± 1,0 и 16,4 ± 3,0 мкМ) и CYP3A4 (Ki, соответственно, 21,9 ± 2,7 и 41,9 ± 5,9 мкМ) [21]. Чем ниже значение константы ингибирования (Ki), тем выше ингибиторная активность препарата в отношении соответствующего изофермента. Субстратами CYP2C9 являются фенитоин, S-варфарин, толбутамид, лозартан, нестероидные противовоспалительные средства (ибупрофен, диклофенак, пироксикам), ирбесартан, карведилол и т. д. [22–24]. CYP3A4 — преобладающий изофермент цитохрома Р450 с наибольшим количеством субстратов, которыми являются амиодарон, амлодипин, аторвастатин, буспирон, верапамил, винкристин, гидрокортизон, дексаметазон, диазепам, дизопирамид, итраконазол, карбамазепин, кетоконазол, кларитромицин, ловастатин, лозартан, прогестерон, пропафенон, рифампицин, салметерол, симвастатин, фентанил, флуконазол, хинидин, циклоспорин, циметидин, эритромицин и т. д. Глибенкламид, амитриптилин, имипрамин являются субстратом и CYP2C9, и CYP3A4 [22].

Данные о лекарственных взаимодействиях ингибиторов протонной помпы и препаратов-субстратов тех или иных изоферментов цитохрома Р450 противоречивы: содержат противоположные выводы, ссылки на достаточно старые публикации и давно не обновлявшиеся базы данных. Различаются результаты исследований in vivo и in vitro. Обобщающие сведения о лекарственных взаимодействиях лекарственных препаратов, в том числе ингибиторов протонной помпы, содержатся, например, в фармацевтической онлайн-энциклопедии www.drugs.com (США).

Наиболее часто сегодня обсуждаются аспекты взаимодействия ИПП с клопидогрелем. Клопидогрель является пролекарством. Его активные метаболиты образуются, в основном, с помощью CYP2C19, но также с помощью CYP1A2, CYP2B6 и CYP2C9. Ингибиторы протонной помпы часто назначаются совместно с клопидогрелем для профилактики повреждений слизистых оболочек и гастроинтестинального кровотечения. Однако показано, что все ИПП в большей или меньшей степени являются ингибиторами CYP2C19 и замедляют метаболическую активацию клопидогреля, ухудшая его антиагрегантные свойства (табл. 3) [25, 26].

Чем ниже значение Ki ИПП, тем выше ингибиторная его активность в отношении CYP2C19. Тем не менее, анализ данных опубликованных исследований свидетельствует, что частота кардиоваскулярных событий на фоне клопидогреля не увеличивается в связи с совместным применением с ингибиторами протонной помпы [27–29].

Сегодня, хотя дискуссия относительно взаимодействий ИПП с клопидогрелем продолжается, руководства Европейского агентства лекарственных средств (European Medicines Agencу, EMEA) и Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов (Food and Drug Administration, FDA, USFDA) рекомендуют избегать приема ИПП, если четких показаний нет, а в случае, если необходимо, применять пантопразол, который является слабым ингибитором CYP2C19 [30, 31].

В метаболизме бензодиазепинов участвуют множество изоферментов цитохрома Р450. Например, биотрансформация диазепама осуществляется с помощью CYP3A4, CYP2C19, CYP3A5, CYP2B6, CYPCYP2C8, CYP2C9 [32]. Современных данных недостаточно для сравнительной оценки потенциала взаимодействия омепразола и пантопразола с представителями этой фармакологической группы.

Пути биотрансформации правовращающего и левовращающего изомеров варфарина различны. S-энантиомер, который активнее R-варфарина в 5 раз, метаболизируется, в основном, с помощью CYP2C9, в то время как R-энантиомер метаболизируется с помощью CYP2C9, CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4 [22]. Ингибиторы протонной помпы могут изменять активность CYP2C19 и CYP3A4, однако значение этого фактора для взаимодействия варфарина с омепразолом или пантопразолом все еще нуждается в анализе.

Таким образом, сегодня на основании уточненных данных о лекарственных взаимодействиях можно говорить о преимуществе пантопразола перед омепразолом лишь при их совместном применении с клопидогрелем или циталопрамом.

Нежелательные лекарственные реакции

На основании опубликованных данных по безопасности ингибиторов протонной помпы был проведен анализ по видам и распространенности нежелательных лекарственных реакций (НЛР). Для омепразола и пантопразола названы как одинаковые НЛР (головокружение, головная боль, астения, кожная сыпь, боль в животе, запоры, диарея, метеоризм, тошнота, рвота, кашель, перелом шейки бедренной кости, рабдомиолиз), так и встречающиеся только у одного из препаратов (хотя связь с применением только одного из сравниваемых ИПП не доказана). При применении омепразола описаны гепатотоксичность, панкреатит, интерстициальный нефрит, лихорадка (частота НЛР не уточняется), при применении пантопразола — синдром Стивенса–Джонсона, синдром Лайелла, тромбоцитопения (частота НЛР не уточняется); с частотой более 1% возникают гастроэнтерит, инфекции мочеполового тракта, артралгия, боль в спине, диспноэ, инфекции верхних дыхательных путей, гриппоподобный синдром [33].

Заключение

Омепразол — эффективный и сравнительно безопасный препарат для лечения заболеваний, ассоциированных с высокой интенсивностью желудочной кислотопродукции.

Пантопразол — ингибитор протонной помпы, обладающий, по сравнению с омепразолом, большей биодоступностью, но меньшей антисекреторной активностью и клинической эффективностью при лечении язвенной болезни, рефлюкс-эзофагита I степени и при 8-недельной терапии рефлюкс-эзофагита II и III степени по Савари–Миллеру (эквивалентны суточные дозы 20 мг омепразола и 40 мг пантопразола).

Из двух ингибиторов протонной помпы пантопразол однозначно может быть рекомендован лишь при необходимости совместного применения с клопидогрелем или циталопрамом.

Литература

С. Ю. Сереброва, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

Источник

Новый подход к повышению эффективности ингибиторов протонной помпы у больного гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью

Ингибиторы протонной помпы наиболее эффективны для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Особенности фармакокинетики и фармакодинамики декслансопразола в форме капсул с модифицированным высвобождением улучшают контроль кислотопродукции при однок

Proton pump inhibitors are the most efficient for treatment of gastroesophageal reflux disease. Characteristics of pharmacokinetics and pharmacodynamics of dexlansoprazole in the form of capsules with modified release improve acid-production control in single batching, regardless of the meal.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) — это состояние, развивающееся, когда рефлюкс содержимого желудка вызывает появление беспокоящих пациента симптомов и/или развитие осложнений. ГЭРБ проявляется широким спектром пищеводных (прежде всего, изжогой и регургитацией) и внепищеводных симптомов (ассоциированные с рефлюксом бронхиальная астма, кашель, ларингит и др.). Осложнениями ГЭРБ являются рефлюкс-эзофагит, стриктуры, пищевод Барретта, аденокарцинома пищевода [1]. Распространенность ГЭРБ в Москве составляет 23,6%, в городах России 11,3–14,3% [2]. В странах Западной Европы она колеблется от 10% в Испании и Великобритании до 17% в Швеции, в США — от 13% до 29% [3]. В основе патогенеза ГЭРБ лежат моторные нарушения, ведущие к дисфункции антирефлюксных механизмов и возникновению патологического гастроэзофагеального рефлюкса, источником которого является «кислотный карман» — слой небуферизованной кислоты, образующийся на поверхности содержимого желудка после приема пищи [4].

Появление ингибиторов протонной помпы (ИПП) произвело революцию в лечении кислотозависимых заболеваний. Они признаны наиболее эффективными препаратами для лечения ГЭРБ [5].

Эффект ИПП при ГЭРБ основан на подавлении кислотопродукции желудка, в результате которого уменьшается объем и снижается повреждающий потенциал «кислотного кармана», что создает условия для купирования симптомов и заживления повреждений слизистой оболочки пищевода [6]. Вероятность устранения изжоги возрастает по мере угнетения секреции соляной кислоты, что определяет преимущества ИПП перед блокаторами Н₂-рецепторов и прокинетиками (ОР изжоги при назначении прокинетиков 0,86; 95% ДИ 0,73–1,01; блокаторов Н₂-рецепторов — 0,77; 95% ДИ 0,60–0,99; ИПП — 0,37; 95% ДИ 0,32–0,44) [7]. Четырехнедельный прием ИПП обеспечивает заживление рефлюкс-эзофагита у 90% больных [8]. ИПП наиболее эффективны для поддержания эндоскопической ремиссии ГЭРБ [9].

Вместе с тем все более существенной проблемой становится неэффективность ИПП. Принято считать, что стандартные дозы ИПП не обеспечивают полного разрешения симптомов у 10–40% больных. Неэффективность объясняется влиянием множества факторов, среди которых недостаточное подавление кислотопродукции, связанное с особенностями фармакокинетики ИПП, и проблемы комплаенса — несоблюдение больным рекомендаций врача по дозе и времени приема ИПП [10, 11].

ИПП необратимо блокируют активные протонные помпы [13]. Протонные помпы становятся активными только после встраивания в мембрану секреторного канальца париетальной клетки в ответ на стимуляцию. Оптимальным считается прием ИПП за 30 мин до приема пищи, что позволяет обеспечить максимальную концентрацию препарата в крови в период максимальной стимуляции кислотопродукции принятой пищей. Такой режим приема соблюдают лишь 46% больных. Среди пациентов, нарушающих оптимальный режим приема ИПП, значительная часть больных принимает лекарство более чем за час до еды (39%), после еды (30%), перед сном (28%) или по необходимости (3%), что снижает эффективность лечения [14]. Однако и в случае оптимального приема ИПП клетка сохраняет значительный запас неактивных помп, около 25% которых ежедневно синтезируется. В первый прием ИПП ингибируются те протонные помпы, которые активны в данный момент, во второй прием — те, которые стали активными после приема первой дозы, и так далее. Этот процесс циклично повторяется до достижения динамического равновесия, когда в среднем к третьему дню приема ИПП заблокированными оказываются примерно 70% помп [15].

Все традиционные ИПП обладают относительно коротким периодом полувыведения из плазмы крови (1–2 часа) и ограниченное время находятся в системном кровотоке [16]. Поэтому при однократном приеме системное воздействие ИПП постепенно снижается, по истечении суток циркулирующие молекулы ИПП в плазме отсутствуют, а секреция кислоты восстанавливается за счет активации новых помп [17]. Кроме того, период обновления помп у всех людей разный, и если он короткий, контроль кислотопродукции обеспечить труднее [18]. По этим причинам первый прием ИПП полностью купирует изжогу лишь у 30% больных, а у большинства пациентов в течение первых 2 дней лечения изжога не уменьшается [19]. Показано, что существенное преимущество в скорости купирования изжоги и улучшении качества жизни больных на первой неделе лечения, в период достижения оптимального антисекреторного эффекта ИПП, имеет комбинированная терапия ИПП и альгинатами [20].

Антисекреторные эффекты стандартных доз ИПП при длительном лечении сопоставимы [21]. Повышение эффективности терапии возможно при увеличении длительности нахождения ИПП в системном кровотоке, для достижения которой предложен ряд подходов [22]. Один из них — увеличить разовую дозу при применении препарата 1 раз в день. Однако существующие ИПП обеспечивают почти максимальное подавление активных протонных помп, поэтому увеличения разовой дозы недостаточно для повышения продолжительности контроля секреции желудка и прироста клинического эффекта [23]. Консенсус по лечению ГЭРБ Американской гастроэнтерологической ассоциации (American Gastroenterological Association, AGA) рекомендует в случае неэффективности лечения ИПП один раз в день увеличить кратность приема ИПП до двух раз в день [24]. Однако увеличение кратности приема снижает приверженность режиму лечения [25]. Кроме того, по данным наблюдательных исследований, длительное применение ИПП в высоких дозах может быть ассоциировано с повышенным риском остеопороза, переломов бедра и позвоночника, избыточного бактериального роста, колита, вызванного Clostridium difficile, и внебольничной пневмонии, а также увеличивает стоимость лечения [26, 27]. Поэтому предпочтительно назначение препарата один раз в день, что определяет потребность в ИПП, обладающем лучшими фармакокинетическими/фармакодинамическими характеристиками [28].

Одним из решений этой задачи стало создание энантиомеров ИПП, первый из которых эзомепразол — S-изомер омепразола. Более медленный метаболизм, чем у R-омепразола, обеспечивает его высокую концентрацию в плазме [29] и значительно более выраженное подавление кислотопродукции эзомепразолом в дозе 40 мг, чем омепразол в дозе 20 мг, лансопразол 30 мг, рабепразол 20 мг или пантопразол 40 мг [30]. Это объясняет клинические преимущества эзомепразола у больных ГЭРБ, у которых, несмотря на прием стандартной дозы ИПП в течение 8 недель, сохранялись симптомы. При замене ИПП на эзомепразол в дозе 40 мг было получено достоверное уменьшение частоты возникновения и выраженности изжоги, регургитации и боли в эпигастрии [31]. При этом время с рН > 4 в желудке после однократного приема эзомепразола составило только 58,43% суток, а период полувыведения эзомепразола из плазмы не отличается от других ИПП [32]. Следовательно, создание самой по себе энантиомерной формы может быть недостаточно для обеспечения длительного контроля секреции кислоты, необходимого для достижения оптимального эффекта.

Изучаются новые ИПП, обладающие большей мощностью и более длительными периодами полувыведения. Так, исследования тенатопразола у здоровых добровольцев показали, что это вещество на основе, отличной от бензимидазола, имеет более длительный период полувыведения (приблизительно 8 часов после однократного и 14 — после многократного применения), что приводит к примерно 20-кратному увеличению площади под кривой «концентрация/время» (AUC), и оказывает более выраженный ингибиторный эффект [33].

Повышение эффективности ИПП возможно за счет добавления компонентов, стимулирующих активацию протонных помп, что повышает скорость достижения эффекта и устраняет необходимость приема за 20–30 минут до еды. Так, омепразол немедленного высвобождения (Омез® Инста) представляет собой комбинацию из порошка омепразола без энтерального покрытия и гидрокарбоната натрия, который защищает действующее вещество от разрушения при контакте с соляной кислотой. Быстрое развитие эффекта связано с активацией протонных помп через механизм обратной связи секреции соляной кислоты при повышении внутрижелудочного pH гидрокарбонатом натрия [34].

Более длительное нахождение ИПП в плазме крови можно обеспечить путем использования препаратов с модифицированным высвобождением. Оно реализовано в лекарственной форме декслансопразола, представляющего собой энантиомер лансопразола с модифицированным высвобождением. Лансопразол и его энантиомеры не отличаются по их способности ингибировать протонные помпы. Вместе с тем R- энантиомер (декслансопразол) после приема лансопразола внутрь составляет 80% от его концентрации в крови, обеспечивает снижение выведения и в пять раз увеличивает системное воздействие по сравнению с капсулами с S-энантиомером [35]. Декслансопразол с модифицированным высвобождением представляет собой лекарственную форму декслансопразола, в котором используется новая технология двойного замедленного высвобождения. Использование технологии двойного высвобождения позволяет разделить высвобождение препарата в желудочнокишечном тракте (ЖКТ) на два этапа, благодаря чему он длительно остается в плазме и ингибирует вновь активированные протонные помпы. Капсулы декслансопразола с технологией двойного высвобождения содержат смесь из двух типов гранул, каждый из которых обладает своим pH-зависимым профилем растворимости. Один тип гранул обеспечивает быстрое высвобождение препарата в проксимальной части двенадцатиперстной кишки, гранулы второго типа высвобождаются в дистальном отделе тонкой кишки. В результате фармакокинетический профиль декслансопразола с использованием технологии двойного высвобождения характеризуется наличием двух пиков, в отличие от традиционных ИПП, для которых характерно наличие одного пика (рис. 1). Первый пик наблюдается через 1–2 часа после применения препарата, что соответствует пику концентрации при приеме лансопразола (показатель t_max). Второй пик отмечается через 4–5 часов после приема декслансопразола [36]. Декслансопразол с использованием технологии двойного высвобождения характеризуется большей AUC и увеличением максимальной концентрации (C_max) при сравнении с лансопразолом. Средние значения C_max и AUC декслансопразола после одно- и многократного применения пропорциональны дозе препарата. Для декслансопразола средние значения AUC были в 3–7 раз выше, а средние значения C_max — в 1,5–3 раза выше, чем для лансопразола 30 мг.

Декслансопразол обеспечивал более длительное воздействие препарата по сравнению с лансопразолом 30 мг, о чем свидетельствует более позднее наступление t_max и существенное повышение концентрации препарата в плазме через 3–8 ч после его приема внутрь (рис. 2). Воздействие декслансопразола на 5 день сопоставимо с воздействием в 1-й день независимо от режима терапии, следовательно, фармакокинетика препарата после его приема внутрь не зависит от времени [37].

Следствием этого является удлинение среднего времени нахождения молекулы в системном кровотоке (MRT): для декслансопразола с использованием технологии двойного высвобождения от 5,6 до 6,4 часа, для традиционной лекарственной формы лансопразола с однократным высвобождением от 2,8 до 3,2 часа. Это указывает на то, что использование технологии двойного высвобождения позволяет повысить продолжительность воздействия за счет увеличения среднего времени всасывания [38]. Таким образом, декслансопразол с использованием технологии двойного высвобождения обладает улучшенным фармакодинамическим профилем по сравнению с традиционными системами доставки лекарств, обычно используемыми в лекарственных формах ИПП.

Более длительное поддержание концентрации декслансопразола в плазме обеспечивается его высвобождением на протяжении продолжительного времени, поскольку высвобождение препарата происходит в разных отделах ЖКТ в два этапа. Более длительное всасывание препарата не оказывало влияния на его период терминального полувыведения, а применение декслансопразола один раз в день не приводило к значимой кумуляции [37]. У пациентов, получавших декслансопразол на протяжении до 12 месяцев, наблюдалось повышение уровня гастрина сыворотки, характерное для ИПП, не зависевшее от дозы препарата [38]. Клинически значимых изменений лабораторных показателей, показателей жизнедеятельности и результатов биопсии желудка не наблюдалось [39].

Критерием клинической эффективности ИПП при лечении кислотозависимых заболеваний являются среднее значение рН и процент времени с pH > 4 в теле желудка за 24 часа после приема препарата. После приема внутрь декслансопразола с технологией двойного высвобождения были отмечены достоверно более высокие показатели pH среднего и времени с pH > 4, чем после приема лансопразола 30 мг (рис. 3). На 5-й день при применении декслансопразола отмечалось потенциально клинически значимое повышение среднего уровня pH (> 0,5) и доли времени с pH 4 (более 10% за период от 16 до 24 часов). Таким образом, при использовании декслансопразола воздействие и pH-контроль были длительнее по сравнению с лансопразолом 30 мг [40]. Эмпирические модели на основе информационных критериев Akaike позволяют оценить соотношение между долей времени, когда концентрация препарата в плазме остается выше пороговой, и долей времени, на протяжении которого pH больше 4 после многократного применения декслансопразола и лансопразола внутрь [40]. В соответствии с этим критерием пороговая концентрация должна составлять 125 нг/мл [41]. При применении декслансопразола в дозах от 30 мг концентрация препарата в плазме крови была выше пороговой в 2–3 раза дольше, чем при использовании лансопразола в дозе 30 мг (рис. 4).

Заключение

Появление ИПП установило новый стандарт лечения больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Несмотря на их эффективность, важной проблемой стало появление случаев недостаточного ответа на лечение. Понимание ключевых механизмов неэффективности ИПП поставило задачу их преодоления, для чего потребовалось появление лекарственной формы, однократный прием которой вне зависимости от приема пищи позволил бы длительно контролировать кислотопродукцию желудка. Декслансопразол — препарат Дексилант®, в котором реализован новый метод доставки действующего вещества, позволяет решить некоторые проблемы ИПП с традиционным методом доставки и повысить клиническую эффективность [42]. Особенностью лекарственной формы декслансопразола с технологией двойного высвобождения является наличие двух пиков концентрации в плазме крови, в результате чего терапевтическая концентрация препарата сохраняется дольше по сравнению с традиционной лекарственной формой лансопразола, позволяя оптимизировать воздействие препарата на внутрижелудочный pH и улучшить клинический ответ на лечение.

Литература

Д. С. Бордин, доктор медицинских наук

ЦНИИГ ГБУЗ МКНЦ ДЗМ, Москва

Источник