Аннотация С целью изучения возможности применения методики спектрально-временного картирования электрокардиограмм высокого разрешения для оценки эффективности применения амиодарона и метопролола при частой желудочковой экстрасистолии и пароксизмальной фибрилляции предсердий обследовано 100 больных ишемической болезнью сердца.
Annotation To study the potentialities of application of technique of spectral and time-domain analysis of high-resolution ECG for assessment of amiodarone and metoprolol in frequent ventricular premature contractions and paroxysmal atrial fibrillation, one hundred patients with coronary artery disease were examined.
Автор Гришаев, С. Л., Аланичев, А. Е., Свистов, А. С., Андрианов, В. П.
Номера и рубрики ВА-N46 от 30/01/2007, стр. 51-56
Версия для печати PDFs
Современная кардиология располагает значительным арсеналом средств оценки аритмологического прогноза больного. Важно, чтобы применяемые методы позволили при формировании группы высокого аритмического риска наиболее полно охватить больных с плохим прогнозом. Многие методики, обладая высокой чувствительностью, не обеспечивают достаточной специфичности. Таким образом, актуальной задачей современной кардиологии является разработка современных информативных методов исследования сердечно-сосудистой системы для создания схемы аритмологической риск-стратификации фатальных событий, в основе которых находится электрическая нестабильность сердца у больных ишемической болезнью сердца (ИБС).
В настоящее время практикующие кардиологи располагают широким арсеналом антиаритмических препаратов (ААП). Вместе с тем, большинству из них свойственны недостатки, главными из которых являются небольшая терапевтическая широта и проявление аритмогенного действия. Результаты мультицентровых исследований CAST и CAST II, посвященных изучению возможности увеличения выживаемости пациентов, перенесших инфаркт миокарда, с помощью длительного применения ААП показали, что использование препаратов 1С класса может приводить к увеличению смертности в опытной группе по сравнению с контрольной [5, 10]. В связи с этим возобновился интерес к ААП III класса, которые по ряду сообщений положительно влияют на продолжительность жизни у больных ИБС [2, 3, 13]. Действие этих препаратов связано с увеличением продолжительности реполяризации желудочков. Не угасает интерес к практическому применению ААП II класса, которые снижают частоту желудочковой экстрасистолии за счет подавления симпатической активации сердца, а также локальной активности катехоламинов. В этом плане наиболее изученным препаратом является селективный b1-адреноблокатор метопролол, стандартными показаниями к назначению которого являются желудочковая экстрасистолия (ЖЭС) и контроль частоты желудочковых сокращений (ЧЖС) при тахисистолической форме фибрилляции предсердий (ФП).
Цель исследования: на основе предложенного метода оценки электрической нестабильности миокарда исследовать эффективность применения амиодарона и метопролола у больных ишемической болезнью сердца.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Обследовано 100 пациентов. Группу 1 составили больные ИБС (n=47), осложненной рецидивирующей пароксизмальной ФП (ПФП) с длительностью аритмического анамнеза более одного года. Средняя продолжительность ПФП составляла 19,1 часов, частота возникновения пароксизмов аритмии была не менее 1 приступа в течение последних 6 месяцев. Группу 2 составили больные ИБС (n=53) с частой ЖЭС (более 30 в час). У большинства больных регистрировались полиморфные (в том числе парные и групповые) экстрасистолы. Таким образом, в исследование были включены больные с II-IV ФК градаций ЖЭС по B.Lown (1975).
Пациенты помимо базисного лечения ИБС получали антиаритмическую терапию препаратами II или III класса (по классификации Vaughan-Williams, 1984). Больные ИБС с ПФП получали амиодарон, в насыщающей дозе 800 мг/сутки с постепенным переходом на поддерживающую дозу 200 мг/сутки. Больные ИБС с ЖЭС получали метопролол в дозе 100-200 мг/сутки. За шестимесячный период проводимая терапия оценивалась как эффективная или неэффективная.
Лабораторное и инструментальное исследование больных проводилось в стандартных условиях, по единым методикам. Анализировалось состояние липидного обмена на основании анализа показателей общего холестерина, липопротеидов высокой, низкой и очень низкой плотности, триглицеридов. В соответствии с задачами исследования, у больных с подозрением на патологию щитовидной железы радиоиммунологическим методом определялись плазменные концентрации тиреотропных гормонов. В исследование не включались лица с ненормативными величинами тиреотропных гормонов.
Всем больным производилось ЭКГ-исследование в 12 общепринятых отведениях. Для оценки аритмогенного потенциала сердца и верификации признаков его ишемии проводилось СМ ЭКГ на системе Кардиотехника-4000 («ИНКАРТ», Россия). Исследование проходило в условиях свободного двигательного режима и выполнения функциональных физических нагрузок.
Для выявления признаков ишемии миокарда проводилось велоэргометрическое (ВЭМ) исследование на системе «MORGAN» (Австрия) методом ступенчатого повышения нагрузки до достижения индивидуальной субмаксимальной частоты сердечных сокращений или появления критериев для прекращения нагрузки. Для оценки глобальной и локальной сократимости сердца и его камер проводили эхокардиографическое исследование на аппарате «ACUSON SEQUOIA 512» (США).
Вегетативные влияния на сердце и его автономную вегетативную активность исследовали методом оценки вариабельности сердечного ритма (ВСР) при СМ ЭКГ (ESC/NASPE, 1996). Использовались следующие показатели статистического анализа во временной области: RMSSD в (мс), рNN50 в (%), SDNN в (мс), SDNN5 в (мс).
Всем обследуемым регистрировались ЭКГ высокого разрешения в соответствии с рекомендациями, опубликованными в 1991 г. Европейским кардиологическим обществом (Task Force Committee of the ESC) с помощью аппаратуры «Geolink-Elektronics» (Россия). Использовался временной анализ по Симсону сигнал-усредненной ЭКГ (СУ ЭКГ). Для анализа использовались усредненные сигналы X, Y, и Z ЭКГ отведений по Франку. Эти сигналы подвергались фильтрации в диапазоне 40-250 Гц, что обеспечивало сильное подавление основных компонент зубца Р и QRS-комплекса [15]. Частота дискретизации сигнала составляла 1000 Гц, что обеспечивало полосу частот регистрации 500 Гц и последующий спектральный анализ до частоты 250 Гц. По отфильтрованным компонентам строился полный вектор кардиосигнала в пространстве и исследовалось его изменение во времени. Использовались рекомендованные амплитудные и временные показатели ЭКГ ВР (ACC Expert Consensus, 1996). Для зубца Р определялись следующие показатели: FiP в (мс), D5 в (мс) и RMS20 в (мкВ). Для комплекса QRS определялись следующие параметры: StQRS в (мс), LAS40 в (мс) и RMS40 в (мкВ).
Спектрально-временное картирование (СВК) применялось в разработанной нами модификации выделения частотных экстремумов [1]. Частотные экстремумы («пики») представляют собой совокупность максимальных амплитуд зарегистрированных электрических колебаний на смежных частотах в ограниченном интервале времени. Часть экстремумов (особенно для комплекса QRS) соответствует спектральному представлению основного стандартного электромагнитного сигнала от миокарда. Другая часть экстремумов может быть связана с некоторыми индивидуальными физиологическими аномалиями в миокарде, наличием участков анизотропии миокарда, приводящих к резким скачкам электрического поля. По нашему мнению, наиболее интересна и информативна третья группа экстремумов, отражающих локальные кратковременные колебательные процессы в миокарде. В основном это разного типа процессы re-entry, морфологической базой которых является наличие мелких очагов кардиосклероза или участков ишемизированного миокарда [4, 11, 15].
Основная идея анализа состояла в группировке отдельных пиков по заранее выбранным частотно-временным областям. Для простоты анализа было выбрано разбиение всей прямоугольной области СВК на прямоугольные части путем разбиения как временного, так и частотного интервалов на несколько частей. В данном исследовании было принято разбиение каждого из интервалов на 3 части с выбором границ ячеек из функциональных соображений [1]. Табл. 1 поясняет принятую топологию расположения показателей СВК ЭКГ ВР в ячейках; причем это расположение принято одинаковым для зубца Р и комплекса QRS.
Спорные вопросы антиаритмической терапии больных с фибрилляцией предсердий
Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:
– Мы движемся дальше. Профессор Дощицин Владимир Леонидович расскажет о спорных вопросах антиаритмической терапии больных с фибрилляцией предсердий.
Владимир Леонидович Дощицин, профессор, доктор медицинских наук:
– Уважаемые коллеги, вопрос лечения, именно антиаритмической терапии фибрилляции предсердий имеет довольно много противоречий.
Начнем с того, что среди всех аритмий фибрилляция предсердий является одной из самых важных. Мало того, что это одна из частых аритмий, и ее распространенность среди лиц пожилого возраста и старческого достигает 10%. Но плюс к этому, это еще и клинически очень значимая аритмия, ухудшающая как правило качество жизни больных и ухудшающая прогноз, то есть относится к потенциально злокачественным аритмиям. Прежде всего, наибольшая ее опасность заключается в том, что способствует развитию тромбоэмболий различных. В основном, это мозговые эмболии, но это могут быть эмболии и почечных, и кишечных сосудов, сосудов нижних конечностей, и даже легочных. Известно, что мерцательная аритмия увеличивает риск тромбоэмболий в 5 раз при неревматических заболеваниях, а при ревматических пороках – в 20 раз.
Очень важный вопрос о классификации этой аритмии. Причем он имеет свои весьма дискутабельные стороны, и в то же время это важный вопрос, потому что классификация, определение формы аритмии влияет на тактику ведения этих больных.
На слайде представлена существующая с 2010-го года классификация Европейского общества кардиологов, которая менялась на протяжении ряда лет из года в год. Один из спорных моментов: как отличить две транзиторные формы аритмии, персистирующую, и пароксизмальную? Сейчас в последние годы по инициативе Европейского кардиологического общества признается основной критерий – это длительность эпизода аритмии: менее 7 суток – это пароксизмальная. Более 7 суток – это персистирующая. В прежние годы, да и сейчас остается вопрос: имеет ли значение возможность спонтанного купирования эпизода? Если эпизод аритмии проходит самостоятельно, то это как бы свойственно пароксизмальной форме. Если он самостоятельно не проходит, то это форма персистирующая (напоминаю, лечатся они по-разному). Согласно последнего варианта классификации, с которым, к сожалению, не все согласны сейчас, не везде, все-таки основной критерий – это временной. Пароксизмальная форма – менее 7 суток. Важно, что в большинстве случаев это менее 48 часов, то есть двух суток, потому что там тактика ведения несколько отличается от более длительных эпизодов. А персистирующая форма – более недели, и неважно, прошла ли она сама или она купирована каким-то способом.
С 2010-го года предложено выделение такой формы – длительно персистирующая форма, которая может длиться много месяцев и даже больше года, но однако допускает тактику устранения аритмии, если удалось повлиять на причину – обычно это тогда бывает. Так вот тогда, если, например, удалось скоррегировать хирургически клапанный порок, то тогда возникает вопрос о возможности восстановления синусового ритма даже при длительных аритмиях, более года. Так вот, такая аритмия все еще может называться персистирующей, а не перманентной. А вот перманентная форма – это такая, когда мы уже не говорим о возможности восстановления ритма и не пытаемся этого сделать, даже если она меньше года длится. То есть практически даже полгода или до одного года, но мы не говорим о возможности восстановления ритма, то мы эту форму аритмии называем перманентной, постоянной.
В принципе, когда мы говорим о возможности воздействия на ритм сердца у больных с аритмией, мы имеем в виду возможность двух подходов, двух стратегий или тактик ведения больных. Первая тактика называется ритм-контроль – восстановление и удержание синусового ритма. Вторая тактика не направлена на восстановление и удержание синусового ритма, а направлена главным образом, на улучшение качества жизни, для чего необходимо, прежде всего, поддержание нормальной частоты сердечных сокращений при наличии аритмии, и, естественно, борьба с тромбоэмболиями при обеих тактиках.
Большое число рандомизированных исследований не дали убедительных доказательств преимущества одной из этих тактик перед другой. Тут очень важный момент, потому что когда мы говорим о необходимости, например, проведении абляции – радиочастотной абляции предсердий, то есть эта тактика непременного удержания синусового ритма. То есть мы должны помнить, что сегодня пока еще нет убедительных доказательств того, что применив эту тактику мы увеличим количество жизней. То есть основная конечная точка – это улучшение прогнозов больных. Вот таких доказательств пока нет, хотя всем совершенно очевидно, что синусовый ритм – это лучше, чем фибрилляция предсердий, что существенно улучшается качество жизни, если удается удержать синусовый ритм, и уже только поэтому это стоит делать, и тем не менее, мы тактику выбираем.
Вашему вниманию предлагаются основные моменты, от которых зависит выбор тактики ведения. Я бы хотел начать с конца, потому что они расположены по возрастающей значимости:
Субъективная переносимость аритмии пациентом. Хочет ли больной восстанавливать синусовый ритм, как он себя чувствует? Ведь в одном случае пациент, грубо говоря, берет врача за горло и требует, чтобы ритм восстановили. А в другом случае, он говорит, что ничего этого не хочет и хочет, чтобы его оставили в покое и не предпринимали никаких активных вмешательств. И этот момент оказывает очень существенное влияние на выбор тактики.
Возможность воздействия на причину аритмии. Например, активный тиреотоксикоз. Если мы не можем воздействовать на этот фактор, то очень маловероятно, что нам удастся эффективно нормализовать и удержать ритм сердца.
Третий момент – риск «нормализационных» тромбоэмболий. То есть возможность тромбоэмболических осложнений при восстановлении синусового ритма. Проще говоря, есть, например, тромбы в предсердии. Если они есть, то мы просто не имеем права пытаться восстановить синусовый ритм, потому что при восстановлении синусового ритма увеличивается риск «нормализационных» тромбоэмболий. То есть мы сначала должны растворить эти тромбы, а потом уже думать о восстановлении синусового ритма.
Следующий момент – какой ценой можно восстановить и удержать ритм. В одном случае, для этого достаточно таблетки в кармане. В другом случае – приходится делать электроимпульсную терапию, давать длительную и больших дозах медикаментозную терапию, и так далее. То есть приходится решать вопрос, что хуже: аритмия или ее лечение.
Выраженность органических изменений сердца, выраженность явлений сердечной недостаточности, и так далее.
Все эти моменты, которые мы оцениваем, выбирая тактику ведения больного с аритмией. Но тем не менее мы помним, что синусовый ритм – это лучше, чем аритмия. И если есть возможность, то надо восстанавливать синусовый ритм. Какие есть возможности?
Современные рекомендации Европейского общества кардиологов, какие препараты рекомендуются в первую очередь для восстановления синусового ритма. Обратите внимание, это европейские рекомендации – тут из пяти названных препаратов, трех у нас нет, они не зарегистрированы в нашей стране, хотя они названы и переведены, и даны эти рекомендации. Но вот Вернакалант – да, эффективный препарат, хорошо купирует аритмию, но пока еще у нас не зарегистрирован, будет или нет и когда будет – неизвестно. Ибутилид – тоже давно существует, но мы им не располагаем в широкой практике, так же как и Флекаинид. Из названных в рекомендациях препаратов значатся только два – это Амиодарон, (Кордарон) и Пропафенон (Пропанорм). Причем, Амиодарон, в основном, применяется внутривенно. Пероральный Амиодарон менее удобен, скажем так, и менее эффективен, чем внутривенный. А Пропафенон пока еще внутривенная форма не доступна, и, в основном, применяется внутрь.
Вот реально, что мы имеем у нас в стране. Доказана эффективность, так сказать, препаратов первого ряда – это Пропанорм и Кордарон. Существуют еще более старые препараты, но они менее эффективны и более токсичны – это Новокаинамид и Хинидин. И третьи – это те препараты, которые доказаны, что они малоэффективны. Они используются, но не для этой цели, не для купирования – это Дигоксин и Соталол.
Надо сказать, что если сравнивать препараты III класса ( Кордарон) и I класса (Флекаинид, Амиодарон), то согласно данным рандомизированных исследований (здесь представлен метаанализ 9 исследований) по сравнительной эффективности Кордарона и Пропанорма, и Пропафенон, Флекаинид. (Пропафенон, Флекаинид красным обозначен). Оказывается, что согласно данным этих исследований препараты IС класса оказываются более эффективны, чем препарат III класса Кордарон.
За рубежом очень широко распространена эта тактика, «таблетка в кармане». У нас врачи менее охотно ее используют, может быть потому, что об этом как-то меньше говорят. И врачу, например, по скорой помощи неудобно давать пероральную таблетку – некогда ждать. Также как и между прочим врачу скорой помощи некогда ждать, пока подействует таблетка в течение нескольких часов – гораздо проще ввести препарат, имеющийся в наличии внутривенно. А из имеющихся в наличии у нас есть только Новокаинамид и Кордарон. Но тем не менее если в стационаре подобран Пропанорм, например, или другой препарат, который купирует пароксизм перорально, то больному, это, конечно, выгоднее, если его научат купировать пароксизмы в домашних условиях. Для этого существует основная схема. Справа: однократный прием трех или четырех таблеток Пропанорма. Эффективность этого способа применения, которая оценивается в течение 4-6 часов, составляет более 80% по данным итальянских авторов.
Но есть еще такая ситуация, когда мы по какой-то причине опасаемся сразу давать такую большую дозу: 450-600 миллиграмм и даем сначала маленькую дозу. Здесь написано: первый прием 300 миллиграмм, то есть 2 таблетки. И если это не поможет, то через час еще одна таблетка. Я должен здесь заметить, что безопаснее сначала дать пробную дозу: не две таблетки, а одну. То есть поменять местами – первый прием 150, это как бы пробный прием. Эта доза редко купирует ритм, но это проверка на переносимость. И если больной хорошо переносит, то тогда через час и можно дать 300 миллиграмм. А уже подействует (в сумме будет 450 миллиграмм), и если не поможет, то следующий прием через несколько часов может быть еще 150 миллиграмм, то есть будет 600 миллиграмм. Эффективность такой схемы достигает 60%.
Спорные вопросы тактики профилактической терапии. Профилактика рецидивов фибрилляции предсердий – тоже очень больной вопрос. Вот европейские рекомендации, которые, собственно, в настоящее время действуют. 5 препаратов названы: Амиодарон, Пропафенон, Соталол – это то, что имеется у нас; и Флекаинид, которого у нас пока нет. Также Дронедарон, который был, но сейчас по ряду причин его применение свернуто, заторможено, не рекомендовано, то есть по меньшей мере требует дальнейшего изучения, можно его применять или нет. У нас реально есть три: Кордарон, Пропафенон (Пропанорм) и Соталекс. Слева показаны три препарата, которые доказаны многочисленными международными рандомизированными исследованиями. Но есть еще менее изученные препараты, которые у нас достаточно широко применяются – это Этацизин, Аллапинин. Дизопирамид раньше применялся, сейчас из-за его токсических свойств он применяется очень мало.
Как ни странно более всего применяется на сегодняшний день Кордарон, так как он относится все-таки к наиболее эффективным препаратам. Но тем не менее он является и наиболее токсичным. То есть у него наибольшая частота нежелательных эффектов. Причем, в основном, нас беспокоят органотосичные эффекты: поражение щитовидной железы, поражение легких, печени, а кроме того – это фотодерматоз, кератопатия, расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта, удлинение интервала QT и проаритмогенное действие, связанное с этим. То есть общая частота побочных действий при длительном приеме Кордарона превышает 33%, то есть у каждого третьего.
В связи с этим надо отметить, что препараты I класса меньше дают частоту побочных эффектов, но их использовать опасаются, основываясь на результатах CAST-1 и CAST-2, согласно которым острый период инфаркта миокарда и наличие сердечной недостаточности являются противопоказаниями для применения препаратов этого класса. Эти исследования вызывали большую озабоченность и опасение применять эффективные и малотоксичные препараты I класса для лечения больных, профилактики фибрилляции предсердий у больных с органическими изменениями сердца.
Надо сказать, что ретроспективный метаанализ этих же, и других исследований показал, что если, например, к препаратам первого класса добавляются бета-блокаторы, то вероятность побочных эффектов существенно уменьшается, то есть вероятность проаритмогенного эффекта. Если желудочковые аритмии и фибрилляция предсердий подавляются малыми дозами препаратов первого класса, то это тоже улучшает прогноз, увеличивает шансы больного на выживание. В связи с этим возникает вопрос. Существует такое положение, что антиаритмики IС класса рекомендуются, в основном, больным без выраженной органики, но при этом важно подчеркнуть, что понимается под этой «выраженной органикой»? Прежде всего, это наличие клинически выраженных признаков сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса, острая форма ишемической болезни сердца, в первую очередь, острый инфаркт, и выраженная гипертрофия левого желудочка.
Если ничего этого нет, то мы имеем право назначить больному для профилактики, например, рецидивов аритмии препарат IС класса. И в качестве доказательства этого положения мне хотелось бы представить результаты крупного научного исследования ПРОСТОР, которое у нас в стране было сделано с несколькими большими центрами: в Москве, Московской области, Новосибирске, Иркутске, Рязани, Нижнем Новгороде, и других. В настоящее время более 300 больных включено в это исследование и продолжительность исследования, общая, превышает один год. Согласно результатам этого исследования эффективность препарата Пропанорм по сравнению с Кордароном оказывается вполне сопоставимой, то есть статистически не значимая разница. А вот переносимость у Пропафенона значительно лучше, чем у Кордарона: число вынужденной отмены 2 против 25 – существенная очень разница.
Выводы поэтому исследованию: токсичность Пропанорма значительно меньше, чем у Амиодарона, эффективность примерно сопоставима. И препарат IС класса Пропафенон вполне может быть использован для профилактики аритмии у больных с артериальной гипертонией, и с ишемической болезнью сердца в хронической форме вместе с бета-блокаторами, если нет прямых явных противопоказаний к назначению препаратов этого класса.
Надо сказать, что среди препаратов I класса, если сравнивать Пропафенон, Пропанорм, Аллапинин, Этацизин, то Пропанорм имеет значительно более высокий уровень доказательств, а также имеет преимущество и по переносимости, и по частоте побочных эффектов, и по стоимости, и по доказательной базе.
Наконец, для профилактики рецидивов важно применение так называемой, «upstream»-терапии, то есть терапии, направленной на истоки заболевания, на патогенез: на лечение артериальной гипертонии, ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности, атеросклероза. Здесь доказано, что использование бета-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов (в основном, группы варипомела) и ингибиторов ангиотензин превращающего фермента оказывают сами по себе антиаритмическое действие, существенно усиливая антиаритмическую терапию основными препаратами.
Вот эта правая группа, менее изученная – антагонисты рецепторов ангиотензина, статины и Омега 3, полиненасыщенные жирные кислоты тоже имеют определенную базу как дополнение к существующей антиаритмической терапии.
