Что лучше тамоксифен или золадекс
профессор, д.м.н. Высоцкая И.В, Максимов К.В.
Гормонотерапия, как высокоэффективный вариант лечения рака молочной железы, насчитывает более чем 100-летнюю историю. В 1896г. Джордж Бетсон [1] опубликовал первое сообщение о ремиссии, достигнутой у 3-х больных распространенным раком молочной железы, после выполненной овариоэктомии. Эта публикация была первой попыткой оценки роли эндокринной системы в карциногенезе рака молочной железы, определения механизмов стероидогенеза, а так же влияния стероидов на ткани-мишени.
Созданное направление привело в последующем к разделению рака молочной железы на гормональнозависимый и гормональнонезависимый.
Большим шагом вперед явилось сформулированная в середине прошлого века теория нейро-гуморального контроля гипофиза со стороны гипоталамуса [2] и изучение соответствующих выделяемых им субстанций (рилизинг-гормонов). Оказалось, что эти гормоны непосредственно оказывают влияние на все жизненно-важные функции организма, в том числе и на стероидогенез в тканях-мишенях.
Импульсное выделение лютеинизирующего рилизинг-гормона в гипоталамусе стимулирует продукцию передней долей гипофиза фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов. Они являются центральным звеном – регулятором как смены двух фаз менструального цикла, так и уровней соответствующих половых стероидов (эстрогенов и прогестерона).
Параллельно этому был установлен факт значимого отрицательного влияния длительно повышенного уровня эстрогенов в канцерогенезе рака молочной железы.
Особенно это становится актуальным для группы больных репродуктивного возраста, рак молочной железы у которых развился на фоне сохраненной менструально-овариальной функции и высокого уровня циркулирующих эстрогенов. Существующий вариант хирургического удаления функционирующих яичников для определенного количества больных становится неприемлемым, поскольку даже при успешном лечении и стойкой ремиссии делает невозможным сохранение фертильности.
Вот почему возникла и реализована идея создания таких лекарственных форм, с помощью которых можно было бы адекватно контролировать выработку эндогенных стероидов. По механизму действия синтезированные препараты могут иметь свойство агонистов LH-RH и их антагонистов.
Принципиальное отличие в механизмах действия этих двух групп состоит в том, что применение агонистов приводит к непрерывной стимуляции гипофиза, в результате чего происходит сбой в каскаде стероидогенеза. Антагонисты отличаются тем, что аналогичный сбой происходит в результате непосредственной связи препарата с рецепторами LH-RH.
Наиболее широкое применение в клинической практике адъювантной эндокринной терапии рака молочной железы в группе пременопаузальных больных с ЕR+ опухолями нашли агонисты LH-RH, классическим представителем которых является золадекс (гозерелин).
Препарат Гозерелин разработан компанией «Астра Зенека» в виде удобных депо-форм; в дозе 3,6 мг. он вводится один раз в 28 дней под кожу живота, при более высокой дозировке – 10,8 мг. повторное введение производится через 12 недель.
Впервые Гозерелин был использован для подавления овариальной функции при распространенном раке молочной железы в 1990 году. Последующие исследования наглядно продемонстрировали высокую эффективность препарата у диссеминированных больных. Причем, оказалось, что объективный эффект имеет место как при наличии, так и при отсутствии эстрогеновых рецепторов в опухоли, а так же в группах с различным характером метастатических изменений.
Учитывая полученные результаты следующим шагом было включение золадекса в адъювантную терапию первичного рецепторопозитивного рака молочной железы в пре- и перименопаузальной группе пациентов. Такая постановка вопроса весьма логична, поскольку как хирургическая, так и лучевая кастрация могут сопровождаться рядом серьезных осложнений, как местного, так и системного характера (например, ранний остеопороз, гиперлипидемия и как следствие – возрастание риска развития сердечно-сосудистых заболеваний).
Полное подавление овариальной функции, демонстрируемое золадексом, отодвинуло на второй план такие инвазивные методы кастрации как овариоэктомия и облучение яичников.
Многочисленными рандомизированными исследованиями было показано достоверное увеличение общего и безрецидивного интервала при включении в комбинацию адъювантной терапии агониста рилизинг-гормонов – золадекса.
Так, в работе Rutgvistle et. al [4] включающей 2631 пациентку (ZIPP) (50% с N0), при сравнении различных адъювантных комбинаций, а именно: тамоксифен в течение 2-х лет, гозерелин 26 месяцев, тамоксифен+гозерелин, без эндокринной терапии, зарегистрировано достоверное увеличение безрецидивной выживаемости при применении гозерелина.
Доложенные на ASCO (1999) Eastern Cooperative Oncology Group and VS Group результаты по различной адъювантной терапии в группе пременопаузальных больных с ЭР+ и N+ [5] так же продемонстрировали преимущество режимов, включавших золадекс. Так, безрецидивный интервал был достоверно больше в подгруппах где химиотерапия CAF проводилась на фоне гозерелина, а в особенности при комбинации последнего с тамоксифеном, против одной химиотерапии. Однако, достоверной разницы в общей продолжительности жизни не отмечено. Причем использование тамоксифена оказалось более эффективным в подгруппе пожилых, постменопаузальных больных, а так же в тех случаях, когда в результате лекарственного лечения наступила аменорея.
Схожие данные получены в исследовании Taker et al [6] (ACOS), изучавших результативность адъювантного CMF против комбинации гозерелина с тамоксифеном у 1045 пременопаузальных больных I-II стадии рецепторопозитивного рака молочной железы. Авторами получено увеличение безрецидивного интервала в случаях использования эндокринотерапии и улучшение отдаленных результатов. После химической кастрации, вызванной химиотерапией.
Аналогичные выводы сделаны в исследовании ZEBRA. Анализировались результаты лечения 1045 больных N+/N0, ЭР+. В группе, получавшей эндокринотерапию (золадекс+ тамоксифен) зарегистрирована достоверно более высокая безрецидивная выживаемость против результатов, полученных при использовании CMF.
Вышеприведенные данные полностью подтверждены в аналогичных исследованиях (табл. 1).
Материалы конгрессов и конференций
IV РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ
АДЪЮВАНТНАЯ ЭНДОКРИННАЯ ТЕРАПИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.
Э.К. Возный.
Российский научный центр рентгенорадиологии МЗ РФ, Москва
Одним из слагаемых успеха в лечении рака молочной железы, важнейшей составляющей противоопухолевого лекарственного воздействия являются достижения эндокринной терапии.
Еще 100 лет тому назад было показано, что у некоторой популяции больных РМЖ опухоль является гормонально зависимой. История свидетельствует о том, что впервые этот феномен был замечен шотландским ученым-медиком George Beatson, который стал применять у молодых женщин, болеющих раком молочной железы, овариэктомию.
Показано, что он действует на опухолевые клетки через эстрогеновые и прогестиновые рецепторы, а также может влиять на активность факторов роста:
Таким образом, можно сделать заключение, что противоопухолевый эффект препарата при опухолях, не содержащих эстрогеновых рецепторов, получается именно за счет его воздействия на факторы роста.
Именно на факте наличия эстрогеновых рецепторов в опухоли и построена теория прогнозирования ответа на эндокринную терапию клеток рака молочной железы. У пациенток, не имеющих рецепторов эстрогена в опухоли, шанс добиться успеха равен примерно 10%.
Недавно в одном исследовании продемонстрирован аналогичный его эффект и в ЭР-отрицательных клетках. In vivo были получены доказательства нового механизма действия тамоксифена.
Существуют данные о том, что тамоксифен действует на модификатор биологического ответа, усиливая активность естественных киллеров. Возможно, это стимулирующее действие может отчасти нейтрализовать иммуносупрессивные эффекты цитотоксической химиотерапии.
Проникновение тамоксифена в практическую онкологию происходило постепенно. На первом этапе он применялся у больных с распространенными формами РМЖ для паллиативного лечения. Далее он стал использоваться и в адъювантном режиме.
На международной конференции в Сент-Галлене в 1998 году определены рекомендации по лечению больных, не имеющих поражения регионарных лимфатических узлов, то есть N0, в частности для применений тамоксифена. Эти рекомендации приведены в таблице 1.
| Группа пациентов | Низкий риск | Средний риск | Высокий риск |
|---|---|---|---|
| Женщины репродуктивного возраста. | |||
| ЭР+ | Тамоксифен* | Тамоксифен Овариэктомия* Химиотерапия Золадекс | Химиотерапия +/- тамоксифен* Овариэктомия Золадекс |
| ЭР- | не применимо | не применимо | Химиотерапия* (+ тамоксифен) |
| Женщины постменопаузального возраста. | |||
| ЭР + | тамоксифен* | Тамоксифен (+ х/т) | Тамоксифен + х/т |
| ЭР- | не применимо | не применимо | Химиотерапия (+ тамоксифен) |
| Пожилые женщины | |||
| Тамоксифен | Тамоксифен | Тамоксифен, при отсутствии ЭР или ПР х/т | |
Как видно из таблицы раньше тамоксифен рассматривался в качестве экспериментального варианта для больных с низким риском; однако теперь многие онкологи назначают его в качестве профилактического средства, а также из-за его благоприятных вторичных эффектов.
На той же конференции были приняты рекомендации по лечению пациенток с пораженными лимфатическими узлами N+, они представлены в таблице 2.
| Группа пациентов | Лечение | ||
|---|---|---|---|
| Женщины репродуктивного возраста. | |||
| ЭР+ | Химиотерапия + тамоксифен* Овариэктомия +/- тамоксифен Химиотерапия +/- овариэктомия Золадекс + тамоксифен | ||
| ЭР- | Химиотерапия + (тамоксифен) | ||
| Женщины постменопаузального возраста. | |||
| ЭР+ | Тамоксифен + химиотерапия* | ||
| ЭР- | Химиотерапия (+ тамоксифен) | ||
| Пожилые женщины. | |||
| ЭР+ | Тамоксифен | ||
| ЭР- | Химиотерапия + тамоксифен* | ||
Как видно из таблицы, для пациенток, находящихся в репродуктивном возрасте и имеющих опухоль с ЭР+ и ПР+, выключение функции яичников является приемлемой альтернативой химиотерапии. Пациенткам с опухолью, не содержащей этих рецепторов, по-прежнему, рекомендуется химиотерапия, однако теперь также можно рекомендовать прием тамоксифена.
С целью определения значения методов лечения для различных категорий больных, имеющих раннюю стадию заболевания, группа EBCTG провела всемирный мета-анализ данных, полученных в разных исследованиях. Эта работа продемонстрировала наличие научного подхода в медицинской онкологии. Результаты этого мета-анализа приведены в таблице 3.
Таблица 3.
Влияние тамоксифена на длительность безрецидивной выживаемости и общей выживаемости.
Что лучше тамоксифен или золадекс
Эндокринная респективная гормон-абляционная терапия уже стала незаменимой при лечении гормонозависимых опухолей (прежде всего, рака молочной железы и предстательной железы). Тем не менее, недостатком этого метода лечения является его негативное влияние на кости.
Постменопаузальная и ятрогенно индуцированная потеря плотности кости
Половые гормоны играют важную роль в метаболизме костей; до завершения роста, особенно в период полового созревания, они обеспечивают скачок роста, развитие характерной формы женских или мужских костей и формирование оптимального пика костной массы. У взрослых они поддерживают баланс активности остеобластов и остеокластов, тем самым поддерживая стабильную костную массу и здоровую структуру костей. При дефиците половых гормонов преобладает активность остеокластов, что приводит к потере костной массы и деградации структуры. Поэтому у женщин во время менопаузы наблюдается физиологическая потеря плотности костей, которая в течение первых нескольких лет может достигать до 2% в год. В позднем периоде менопаузы ежегодная потеря плотности костей составляет около 1%.
Следует запомнить:
При достаточном пике костной массы у здоровых женщин плотности костей хватает до конца жизни, и остеопороз не возникает.
Различные методики гормональной аблации и устранения костных дефектов
В зависимости от менопаузального статуса для гормональной аблации у пациенток с раком молочной железы применяются разные методики:
У женщин в период постменопаузы, когда прямая выработка эстрогена в яичниках является минимальной, оставшийся эстроген образуется в основном в результате преобразования надпочечниковых андрогенов в эстроген с помощью фермента ароматазы. За счет ингибирования ароматазы эти и без того низкие уровни эстрогена могут быть дополнительно снижены до практически неизмеримых уровней.
У женщин в период пременопаузы яичники являются основным источником эстрогенов. Таким образом, перманентное подавление выработки эстрогена может быть достигнуто хирургическим путем посредством овариэктомии или временно ограничено посредством приема агонистов ГнРГ, которые подавляют выработку эстрогенов в яичниках за счет гормонального механизма обратной связи. С другой стороны, терапия ингибиторами ароматазы (AI) менее эффективна, так как прямая выработка эстрогена яичниками не уменьшается.
Таблица 1:
Факторы риска развития остеопороза или возникновения остеопорозного перелома. Список не окончательный
Согласно: Рекомендации SVGO 2015.
Факторы риска развития остеопороза и остеопорозных переломов
Учтено в инструменте оценки риска перелома FRAX™
Остеопороз в семейном анамнезе
+ (рассматриваются только случаи перелома бедра)
Индекс массы тела 2
Никотин > 10 сигарет в день
+ (зависимость от дозы не учитывается)
Алкоголь > 30 г в день
+ (зависимость от дозы не учитывается)
Повышенный риск падения, частые падения
Ранее перенесенные переломы, обусловленные хрупкостью костей
Менопауза до 45 лет
+ (учитывается как вторичный остеопороз)
+ (учитывается как вторичный остеопороз)
+ (учитывается как вторичная операция)
Спондилоартропатии, особенно болезнь Бехтерева
Сахарный диабет 1 и 2 типа
+ (учитывается как вторичный остеопороз)
Хронические воспалительные заболевания кишечника
Хронические болезни печени
+ (учитывается как вторичный остеопороз)
Хронические болезни почек
Хроническая стероидная терапия (> 5 мг > 3 месяцев)
+ (зависимость от дозы не учитывается)
+ (учитывается как вторичный остеопороз)
Фермент-индуцирующие противоэпилептические препараты
Селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERM) оказывают агонистическое или антагонистическое действие в зависимости от тканей (см. таблицу). В тканях молочной железы и в яичниках они являются антагонистами и, следовательно, снижают влияние эстрогена на ткани молочной железы и выработку эстрогена в яичниках. Однако они оказывают агонистическое влияние на остеологические рецепторы, поэтому оказывают защитное действие на кости у женщин в период постменопаузы. Тем не менее, у женщин в пременопаузе данного агонистического действия на кости недостаточно для того, чтобы компенсировать более низкий уровень эстрогена, поэтому здесь основное внимание уделяется влиянию на снижение плотности костей.
Потеря плотности костей во время эндокринной терапии значительно выше, чем физиологическое уменьшение плотности костей. В литературе в зависимости от источников, например, при ингибировании ароматазы потеря костной массы может варьироваться примерно от 3% у женщин в период постменопаузы до 7% у женщин в период пременопаузы.
В литературных источниках указано, что у женщин в пременопаузе потеря плотности костей поясничного отдела позвоночника при приеме Тамоксифена составляет от 1,5 до 1,9% в год, в то время как у женщин в постменопаузе было зарегистрировано даже увеличение плотности костей на 1,1%.
Ингибиторы ароматазы несомненно оказывают негативное влияние на кости, при этом речь идет не только о повышенной потере плотности костей, но и о повышенном риске переломов.
Вопрос о том, влияет ли увеличение плотности кости у женщин в период постменопаузы во время приема Тамоксифена в том числе и на риск переломов, окончательно не решен. В более ранних исследованиях было отмечено снижение риска до 32%, при этом эффект быстро исчезал после прекращения терапии. Напротив, недавнее крупное групповое исследование не установило никакого влияния на риск переломов. Напртив, в период пременопаузы у женщин, принимающих Тамоксифен, риск переломов значительно возрастает. В том же групповом исследовании с участием 1800 женщин в период пременопаузы, принимавших Тамоксифен, была выявлена совокупная частота переломов 6,3% по сравнению с 3,6% в контрольной группе.
Все ингибиторы ароматазы значительно увеличивают риск переломов, по крайней мере, на 10-20% в течение пяти лет. Это приводит к значительной заболеваемости и смертности из-за побочных эффектов со стороны костной системы.
Индивидуальный риск переломов и показания к терапии
Оценка риска переломов в каждом индивидуальном случае должна включать метод эндокринной терапии (аналоги ГнРГ, SERM, ингибиторы ароматазы), а также учитывать другие факторы риска, которые обычно участвуют в развитии остеопороза (таблица 1).
Проведение остеоденситометрии через каждые 2 года
минимум 2 фактора риска:
Регулярное выявление новых факторов риска и проведение остеоденситометрии через каждые 2 года
Выявление дополнительных факторов риска и, при необходимости, проведение лечения.
Достаточное потребление кальция, витамина D и белка
Регулярная физическая активность
Пациентки с раком молочной железы, получающие эндокринную терапию, вызывающую повреждение костей.
(Ингибиторы ароматазы и аналоги ГнРГ у всех женщин, Тамоксифен у женщин в период пременопаузы)
Обратите внимание: из-за эффекта отмены после прекращения лечения показана последующая терапия бисфосфонатами.
Некоторые из этих факторов учтены инструментом оценки риска перелома FRAX™. Тем не менее, риск переломов у пациентов, получающих лечение ингибиторами ароматазы (AI) недооценен, потому что, с одной стороны, эти препараты не учитываются инструментом FRAX ™, а с другой стороны, ингибиторы ароматазы не только снижают плотность костей, но и оказывают негативное воздействие на их архитектуру. Поэтому частота переломов при терапии ингибиторами ароматазы выше, чем можно предположить на основании плотности костей. Поскольку в связи с вышесказанным, переломы случаются уже при более высоких параметрах плотности кости, чем они бывают при постменопаузальном остеопорозе, при оценке риска невозможно опираться ни на классическое определение остеопороза (T-критерий 30 пг/л (> 75 нмоль/л)
1000-1200 мг в день (пища и, возможно, добавки)
1 г на 1 кг массы тела
Нагрузка на скелет
(например, танцы, быстрая ходьба, силовые тренировки, упражнения на баланс)
Отказ от курения, умеренное потребление алкоголя
Алкоголь: максимум 20-30 г в день (= примерно 2-3 бокала)
Индекс массы тела > 20 кг/м 2
Различные медицинские ассоциации в течение нескольких лет занимались исследованием этой темы и опубликовали рекомендации по профилактике и терапии остеопороза, вызванного ингибированием ароматазы. Общей чертой этих рекомендаций является то, что медикаментозную профилактику остеопороза следует начинать еще до самого заболевания. Некоторые рекомендации даже не включают в себя проведение остеоденситометрии и указывают на необходимость начинать лечение уже при наличии нескольких клинических факторов риска. На рисунке представлен алгоритм профилактики, основанный на рекомендациях из официальной позиции различных европейских компаний 2017 года.
Кальций, витамин D, белок, движение
В профилактике и терапии остеопороза ключевую роль играют не медикаментозные мероприятия, а обеспечение достаточного запаса в организме кальция, белка и витамина D. Кроме того, регулярные физические нагрузки также благоприятно влияют на кости (таблица 2). При этом рекомендуется заниматься такими видами деятельности, которые обеспечивают осевую нагрузку на скелет, например, быстрая ходьба, танцы, силовые тренировки, в то время как плавание или езда на велосипеде не оказывают прямого влияния на кости. Другим важным аспектом является регулярное выполнение упражнений на баланс, поскольку большинство переломов возникают в результате падений.
Специальные медикаментозные методы лечения остеопороза
В отношении профилактики и лечения остеопороза, индуцированного ингибированием ароматазы, имеются данные касательно перорального и внутривенного введения бисфосфонатов (Золедронат, Ризедронат, Ибандронат п.о., Алендронат) и Деносумаба. С другой стороны, селективные модуляторы эстрогена в настоящее время не применяются, так как предыдущие исследования показали, что Тамоксифен и ингибиторы ароматазы взаимодействуют друг с другом, снижая эффективность друг друга. Однако недавно опубликованные результаты доклинического исследования не смогли доказать такой эффект между Ралоксифеном и Летрозолом у мышей и показали заметное улучшение структуры костей у мышей, получавших Летрозол плюс Ралоксифен, по сравнению с группой мышей, получавших только Летрозол. В данной связи необходимо проводить дальнейшие исследования.
Различные исследования с Золедронатом (например, Z-FAST, ZO-FAST и ALLIANCE) с участие более 2700 женщин в периоде постменопаузы с раком молочной железы, получавших терапию ингибиторами ароматазы, показали, что прием Золедроната 4 мг через каждые 6 месяцев значительно снижает потерю костной массы.
Важные характеристики различных препаратов для лечения остеопороза для борьбы с эндокринно-индуцированным снижением плотности костей.
Вещество
Преимущество
Недостаток
Примечания
гибкость, биодоступность, отсутствие данных о переломах
при остеопорозе расходы покрывает больничная касса
гибкость, биодоступность, отсутствие данных о переломах
выгодная цена, прием 1 раз в месяц
комплаенс, биодоступность, отсутствие данных о переломах
при остеопорозе расходы покрывает больничная касса
хорошая биодоступность применение один или два раза в год
Нет данных о годовой дозировке
при остеопорозе расходы покрывает больничная касса расходы покрывает больничная касса независимо от плотности костей
хорошие данные о снижении частоты переломов
Возможен феномен рикошета после прекращения приема или продления интервала между приемами препарата.
Расходы на препарат покрывает больничная касса только во время терапии ингибиторами ароматазы. Показано последующее лечение бисфосфонатом.
Исследования с различными оральными бисфосфонатами в сравнении с плацебо (Ризедронат: исследование SABRE [11], Ибандронат: исследование ARIBON [12], Алендронат: исследование BAT- MAN [13] для всех препаратов показали, что потеря плотности костей может быть значительно снижена по сравнению с соответствующей группой пациентов, получавших плацебо. Однако в ходе этихисследований не было получено данных о снижении риска переломов.
Единственное исследование (ABSCG-18) с первичной конечной точкой в области снижения риска переломов проводилось с применением Деносумаба 60 мг и показало значительное снижение частоты всех переломов, независимо от возраста и плотности костей пациентов. В частности, эффект был значительным и у пациентов, получавших терапию ингибиторами ароматазы с нормальной исходной плотностью костей.
Побочные эффекты и комплаенс
Все рассматриваемые вещества имеют свои преимущества и недостатки, которые необходимо сопоставлять при выборе подходящего препарата (таблица 3).
Общей чертой всех бисфосфонатов, а также Деносумаба является низкий риск некроза челюстной кости и атипичных переломов бедренной кости, который возрастает с увеличением длительности терапии. Тем не менее, по сравнению с риском переломов, вызванных остеопорозом во время эндокринной терапии, эти два риска считаются очень низкими и не должны играть существенной роли при принятии решения о проведении лечения. Пациенты, однако, должны быть осведомлены о необходимости хорошей гигиены полости рта. При планировании хирургических вмешательств на челюсти (удаление зубов, имплантация и т. д.) во время проводимой терапии оптимальная стратегия лечения должна быть оговорена с лечащим стоматологом.
Выводы:
Побочным эффектом эндокринной терапии может быть потеря плотности костей и увеличение риска переломов. Исключением являются селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов у женщин в период постменопаузы, у которых они оказывают, скорее, защитное воздействие на кости. Поэтому женщинам, начинающих эндокринную терапию, следует как можно скорее провести остеологическое обследование (остеоденситометрия, оценка других факторов риска, состояние питания) и при выявлении низкой плотности костей или при наличии дополнительных факторов риска начать соответствующее лечения. В качестве рекомендаций касательно терапии можно использовать, например, официальные указания IOF, CABS, ECTS, IEG, ESCEO, IMS и SIOG. В качестве средств для профилактики и терапии могут использоваться бисфосфонаты, такие как Деносумаб, в то время как подтвержденные данные о комбинации селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов с ингибиторами ароматазы отсутствуют. Выбор терапии зависит от плотности костей и индивидуальных особенностей пациента. Особенно при лечении Деносумабом необходимо следить за тем, чтобы терапия не прекращалась без последующего лечения и за тем, чтобы интервал между инъекциями не увеличивался.
