Что лучше тизерцин или азалептин
Основными показаниями для смены проводимой антипсихотической терапии и перевода больных на рисполепт являются:
— недостаточная эффективность и резистентность к проводимой нейролептической терапии;
— высокий риск рецидивов,
— плохая переносимость классических нейролептиков,
— риск развития поздней дискинезии;
— отказ больного от приема других нейролептиков;
— несоблюдение больным режима приема антипсихотической терапии классическими нейролептиками (отсутствие комплаентности);
— подростковый и юношеский возраст пациентов, имеющих относительно благоприятный прогноз;
— патологические изменения в крови у пациентов, принимающих клозапин
Рикошетные психозы проявляются внезапным появлением психомоторного возбуждения, которое носит характер кататоно-гебефренного или маниакально-гебефренного психоза. В основе патогенеза данных состояний, как принято считать, лежит гиперчувствительность мезолимбических дофаминовых рецепторов. Эти психозы возникают через более короткий промежуток времени, чем при обострении психотической симптоматики вследствие недостаточности антипсихотической терапии. При купировании данных состояний рекомендуется увеличение дозы рисполепта, с возможным дополнительным назначением нейролептиков с выраженным седативным действием (аминазина).
Появление рикошет-дискинезий обусловлено изменением соотношения концентрации нейролептиков и их активных метаболитов в плазме крови на фоне уменьшения или отмены предшествующей антипсихотической терапии. Для профилактики данных явлений рекомендуется уменьшение дозы антипаркинсонических препаратов только спустя 2 недели после уменьшения нейролептической терапии. В отдельных случаях при уменьшении дозы нейролептика требуется временное увеличение дозы корректоров и дополнительное назначение бензодиазепинов.
Холинергический рикошет-эффект отмечается при относительно быстрой отмене нейролептиков с выраженным антихолинергическим действием (клозапин, оланзапин, хлорпромазин, сонапакс, хлорпротиксен, неулептил) и проявляется нарушением сна, ажитацией, гриппоподобными симптомами, повышенным потоотделением, ощущением подъема или понижения температуры тела, спутанностью сознания, головной болью, расстройствами желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея, анорексия). Для предотвращения данного рикошет-эффекта рекомендуется постепенная отмена вышеуказанных нейролептиков с сохранением, а при необходимости дополнительном назначении холинолитических (антипаркинсонических) препаратов. При купировании подобных состояний акцент делается на холинолитических препаратах и дополнительном назначении бензодиазепинов.
Длительность периода перевода определяется индивидуально в зависимости как от психического и соматического статуса больного, так и от дозы и типа предшествующего антипсихотика, возможности регулярного наблюдения за больным. Возраст пациента также играет немаловажную роль, применяемые препараты нуждаются в медленной отмене у детей и пожилых пациентов. Период смены терапии может достигать 4-5 недель при переводе с классических нейролептиков, и 7-8 недель при переводе с клозапина и оланзапина.
Существует три основных способа перевода на терапию рисполептом.
Перевод с монотерапии пероральных форм классических нейролептиков:
Скорость и способ перевода с монотерапии пероральных форм нейролептиков зависит как от дозы препарата, так и выраженности его холинергических эффектов. При аналогичных дозах наиболее быстро производится отмена нейролептиков с низкой антихолинергической активностью (галоперидол, триседил, тизерцин, трифтазин, этаперазин, мажептил, модитен). Нейролептики, обладающие высокой антихолинергической активностью (аминазин, клопиксол, флюанксол, пипортил, сонапакс, неулептил, хлорпротиксен), отменяются постепенно, так как здесь велик риск возникновения холинергических рикошет-эффектов.
Перевод с депонированных форм нейролептиков:
При переводе больных с депонированной формы нейролептиков, рисполепт назначается за неделю до даты следующей инъекции депо, так чтобы к моменту предполагаемой инъекции препарат достиг терапевтических доз. Снижение дозы сопутствующей холинолитической (антипаркинсонческой) терапии должно занять более длительный период (до 4 недель), при отсутствии экстрапирамидных побочных эффектов, непосредственно связанных с терапией рисполептом.
Перевод с комбинированной терапии несколькими нейролептиками:
Проведение антипсихотической терапии одновременно несколькими нейролептиками достаточно распространено в отечественной практике. Если в ряде случаев это является «терапией отчаяния», то в других случаях этот метод представляется недостаточно обоснованным. Перевод с комбинированной терапии должен производиться постепенно, опираясь на некоторые принципиальные положения. Оптимальным методом для перевода на терапию рисполептом представляется метод «перекреста», когда до назначения рисполепта производится частичная отмена одного из нейролептиков. В первую очередь необходимо производить постепенную отмену нейролептиков с низкой антихолинергической активностью (галоперидол, триседил, тизерцин, трифтазин, этаперазин, мажептил, модитен). Нейролептики, обладающие высокой антихолинергической активностью (аминазин, сонапакс, неулептил, пипортил, хлорпротиксен, клопиксол, флюанксол), рекомендуется отменять после подбора терапевтической дозы рисполепта при стабильном состоянии больного. Холинолитические препараты (циклодол, акинетон и др.) необходимо начинать отменять через 2 недели после полной отмены традиционных нейролептиков при отсутствии клинических проявлений нейролепсии.
При переводе на терапию рисполептом с комбинированной терапии депонированных и пероральных форм нейролептиков, в первую очередь рекомендуется производить отмену пероральных форм. Скорость отмены зависит от дозы препарата и выраженности его антихолинергических свойств. Оптимальным здесь также будет метод «перекреста», когда уменьшение дозы таблетированных нейролептиков производиться до назначения рисполепта. Отмена депонированного нейролептика производится после достижения терапевтической дозы рисполепта. При этом в отдельных случаях предпочтительным может быть первоначальное уменьшение дозы депонированного нейролептика и увеличение интервала между инъекциями.
Перевод с терапии клозапином (азалептином):
Резкая отмена терапии клозапином методом «обрыва» возможна при появлении выраженных патологических изменений в картине крови и осложнений соматического характера. В этом случае врач должен быть готов к купированию выраженного психотического обострения, которое должно трактоваться в рамках синдрома отмены клозапина. Для предупреждения развития данного состояния необходимо быстрое увеличение дозы рисполепта. Однако в связи с отсутствием у рисполепта холинолитического и выраженного седативного эффекта необходимо временное назначение как холинолитических препаратов (антипаркинсонических), так и бензодиазепинов или седативных антипсихотиков (аминазина, хлорпротиксена). Прекращение контроля крови у больных, получающих клозапин, рекомендуется не менее чем через 3 недели после полной его отмены. Необходимо помнить, что у ряда больных, получающих длительное время высокие дозы клозапина, не удается произвести его полную отмену из-за ухудшения психического состояния. В этих случаях нередко оптимальной становится комбинированная терапия рисполептом и клозапином, который будет назначаться уже в более низких дозах.
Перевод с терапии оланзапином (зипрексой)
Общие принципы смены терапии здесь аналогичны переводу с терапии клозапином. Оланзапин, также как и клозапин, обладает выраженным антихолинергическим и седативным действием. Отмена оланзапина должна производиться постепенно, в течение нескольких недель в зависимости от дозы и длительности приема оланзапина. При резкой отмене оланзапина нередко имеет место возникновение как рикошетных психозов, так и рикошетных холинергических эффектов. На период отмены рекомендуется назначение холинолитических препаратов и бензодиазепинов.
Перевод с терапии кветиапином (сероквелем):
Кветиапин, так же как и оланзапин. относится к атипичным нейролептикам клозапиновой группы. Препарат обладает антихолинергическим эффектом, однако этот эффект у него менее выражен, чем у других препаратов данной группы. Риск появления рикошет-реакций может рассматриваться при переводе с высоких доз кветиапина. Холинолитическая терапия добавляется только при отмене высоких доз кветиапина. Предпочтительными способами перевода с кветиапина являются «наложение» и «перекрест».
Во всех случаях смены нейролептической терапии и переводе больных на терапию рисполептом необходимо помнить, что способ перевода и доза рисполепта определяются индивидуально, зависят от психического и соматического состояния пациента, основываются на безопасности клинической дозы препарата. Применение бензодиазепинов может быть показано на начальных стадиях смены терапии, но оно не должны длиться дольше, чем 2-3 недели терапии рисполептом.
Что лучше: Азалептин или Тизерцин
Азалептин
Тизерцин
Исходя из данных исследований, Тизерцин лучше, чем Азалептин. Поэтому мы советуем выбрать его.
Но не забывайте, что у данных препаратов в составе разные активные вещества. Поэтому обязательно проконсультируйтесь с врачом. Возможно, какой-то из них может не подойти для вашей терапии.
Сравнение эффективности Азалептина и Тизерцина
Эффективность у Азалептина достотаточно схожа с Тизерцином – это означает, что способность лекарственного вещества оказывать максимально возможное действие схоже.
Например, если терапевтический эффект у Азалептина более выраженный, то при применении Тизерцина даже в больших дозах не получится добиться данного эффекта.
Также скорость терапии – показатель быстроты терапевтического действия у Азалептина и Тизерцина примерно одинаковы. А биодоступность, то есть количество лекарственного вещества, доходящее до места его действия в организме, схожа. Чем выше биодоступность, тем меньше его потерь будет при усвоении и использовании организмом.
Сравнение безопасности Азалептина и Тизерцина
Безопасность препарата включает множество факторов.
При этом у Азалептина она достаточно схожа с Тизерцином. Важно, где метаболизируется препарат: лекарственные вещества выделяются из организма либо в неизмененном виде, либо в виде продуктов их биохимических превращений. Метаболизм протекает спонтанно, но чаще всего задействует основные органы, такие как печень, почки, лёгкие, кожу, мозг и другие. При оценивании метаболизма у Азалептина, также как и у Тизерцина мы смотрим, какой орган является метаболизирующим и наколько критично действие на него.
Соотношение риска к пользе – это когда назначение лекарственного препарата нежелательно, но оправдано при определенных условиях и обстоятельствах, с обязательным соблюдением осторожности применения. При этом у Азалептина нет никаих рисков при применении, также как и у Тизерцина.
Также при рассчете безопасности учитывается проявляются ли только аллергические реакции или же возможная дисфункция основных органов. В прочем как и обратимость последствий от использования Азалептина и Тизерцина.
Сравнение противопоказаний Азалептина и Тизерцина
Исходя из инструкции. Количество противопоказаний у Азалептина в пределах нормы, но оно больше чем у Тизерцином. Это и перечень симптомов с синдромами, и заболевания, различные внешних и внутренние условия, при которых применение Азалептина или Тизерцина может быть нежелательным или недопустимым.
Сравнение привыкания у Азалептина и Тизерцина
Как и безопасность, привыкание тоже включает множество факторов, которые необходимо учитывать при оценивании препарат.
Так совокупность значения таких параметров, как «cиндром отмены» и «развитие резистентности», у Азалептина достаточно схоже со аналогичными значения у Тизерцина. Синдром отмены – это патологическое состояние, возникающее после прекращения поступления в организм веществ, вызывающих привыкание или зависимость. А под резистентностью понимают изначальную невосприимчивость к препарату, этим она отличается от привыкания, когда невосприимчивость к препарату развивается в течение определенного периода времени. Наличие резистентности можно констатировать лишь в том случае, если была сделана попытка увеличить дозу препарата до максимально возможной. При этом у Азалептина значения «синдрома отмены» и «резистентности» достотачно малое, впрочем также как и у Тизерцина.
Сравнение побочек Азалептина и Тизерцина
Побочки или нежелательные явления – это любое неблагоприятное с медицинской точки зрения событие, возникшее у субъекта, после введения препарата.
У Азалептина больше нежелательных явлений, чем у Тизерцина. Это подразумевает, что частота их проявления у Азалептина низкая, а у Тизерцина низкая. Частота проявления – это показатель сколько случаев проявления нежелательного эффекта от лечения возможно и зарегистрировано. Нежелательное влияние на организм, сила влияния и токсическое действие у препаратов разное: как быстро организм восстановиться после приема и восстановиться ли вообще. При применении Азалептина возможность у организма восстановится быстрее выше, чем у Тизерцина.
Сравнение удобства применения Азалептина и Тизерцина
Это и подбор дозы с учетом различных условий, и кратность приемов. При этом важно не забывать и про форму выпуска препарата, ее тоже важно учитывать при составлении оценки.
Удобство применения у Азалептина лучше, чем у Тизерцина.
Рейтинг препаратов составлен опытными фармацевтами, изучающий международные исследования. Отчет сгенерирован автоматически.
Дата последнего обновления: 2021-01-10 10:02:06
Прекращение приема нейролептиков (советы старого психиатра)
Когда назначают нейролептики?
Побочные эффекты нейролептиков
Длительное применение антипсихотических препаратов может иметь серьезные последствия, включая позднюю дискинезию, увеличение веса, метаболический синдром, диабет и сердечно-сосудистые осложнения.
Прекращение приема нейролептиков
При прекращении приема нейролептика необходимо тщательно учитывать индивидуальные обстоятельства, включая тяжесть заболевания и историю болезни, риск рецидива и его последствий, реакцию на лечение и прогностические факторы, а также социальную ситуацию пациента. Прием нейролептиков следует прекращать очень медленно под тщательным наблюдением врача. Резкое прекращение лечения может привести к психозу, который может быть более тяжелым, чем до начала лечения нейролептиков. Это не редкость при отмене Клозапина в результате таких осложнений, как агранулоцитоз или миокардит. В зависимости от фармакологического действия нейролептика может возникать несколько синдромов отмены.
При оценке пользы и вреда от приема нейролептика следует тщательно учитывать тяжесть заболевания, осложнения лечения (например, ожирение), предыдущую модель рецидива, риск для себя и других, а также психосоциальные последствия рецидива. Повторные эпизоды психоза ухудшают долгосрочный прогноз. Поскольку риск рецидива после второго эпизода высок, большинство врачей рекомендуют долгосрочное лечение.
Когда нейролептики можно отменять спокойно?
Нейролептики можно отменять спокойно, если антипсихотические препараты (например, Кветиапин в низких дозах) использовались при тревоге или нарушении сна, и продолжающееся лечение не требуется или нежелательно, антипсихотические препараты использовались для лечения нарушенного поведения при деменции, но они больше не нужны из-за правильной коррекции поведения поведенческих или позитивного воздействия окружающей больного среды. Кроме того, нейролептики стоит отменять, если антипсихотические препараты прошли испытания по показаниям, не предусмотренным инструкциями, и оказались неэффективными.
Отмена нейролептиков после тяжелой депрессии
Пациенты, которые пережили психотическую депрессию и отреагировали на комбинацию антидепрессантов и нейролептиков с электросудорожной терапией или без нее, часто могут продолжать лечение только антидепрессантами. Нет четких рекомендаций относительно того, когда можно отменить нейролептики у таких пациентов. Однако после того, как пациент выздоровел в течение некоторого времени, часто можно постепенно снижать дозу, продолжая контролировать психическое состояние пациента (особенно, если изначально присутствовали серьезные факторы риска, такие как суицидальность).
Отмена нейролептика под контролем врача
Под контролем психиатра нейролептики отменяются в следующих случаях: после первого эпизода психоза, наблюдалась качественная ремиссия в течение года (до 40% пациентов, переживших один эпизод психоза, могут оставаться здоровыми после прекращения приема антипсихотических препаратов или, по крайней мере, нуждаться в только низких дозах), при биполярном расстройстве настроения, когда антипсихотические препараты больше не нужны, особенно если уместна монотерапия литием. Если имело место два эпизода психоза, то требуется прием нейролептика не менее двух лет. Нейролептики также можно отменять под контролем врача, если имело место полное выздоровление после психоза, вызванного наркотиками, а клиническая оценка показывает, что в лечении нейролептиками больше нет необходимости (например, прекращено употребление наркотиков). Многие психиатры считают, что если было несколько эпизодов психоза или выздоровление было неполным, то рекомендуется постоянное лечение антипсихотиками, поскольку при прекращении приема препарата высока вероятность обострения или рецидива психоза.
Отмена нейролептиков пролонгированного действия
Некоторые нейролептики (особенно инъекции депо) имеют длительный период полувыведения и вряд ли будут связаны со значительными симптомами отмены.
Смена нейролептика
Существует ряд клинических ситуаций, в которых рассматривается переход с одного антипсихотика на другой. Перед переключением рекомендуется осмотр психиатра, особенно в сложных клинических ситуациях или когда необходимо срочное переключение. Смена нейролептика рекомнедуется тогда, когда имеет место неадекватный клинический ответ на острые симптомы, несмотря на оптимизацию дозы и адекватную продолжительность лечения. Смена нейролептика возможна, если отмечается плохой контроль хронических симптомов психоза и сохраняются функциональныхенарушения во время поддерживающей терапи, если был рецидив, несмотря на адекватное профилактическое или поддерживающее лечение психотического заболевания. Сохранение определенных симптомов психотического заболевания (например, негативных симптомов и когнитивной дисфункции), несмотря на адекватные дозы одного антипсихотика, который может лучше реагировать на альтернативный нейролептик также является показанием для смены лекарства. Неприемлемые побочные эффекты при низких терапевтических дозах до появления клинического ответа у восприимчивых людей (например, экстрапирамидные эффекты у азиатских пациентов), также требуют рассмотрения возможности перехода на антипсихотические препараты с меньшим риском побочного эффекта. Необходимость изменить антипсихотический препарат из-за физического осложнения (например, Зипразидон противопоказан при сердечно-сосудистых заболеваниях, нейролептики, вызывающие выраженную гиперпролактинемию, противопоказаны при раке груди) — известные причины смены нейролептика. Плохая приверженность к лечению — показание для перехода с перорального нейролептика на инъекционную форму депо длительного действия.
Переключение с одного антипсихотика на другой — не обязательно панацея. Во время переключения может произойти обострение болезни и появиться новые побочные эффекты. Когда переключение осуществляется из-за неадекватной реакции, важно убедиться, что доза первого антипсихотика была оптимизирована, пациент получал лечение в течение адекватного периода времени и что он соблюдает режим и выдерживает курс лечения.
Эти факторы надо учитвать при смене нейролептика
Выбор нового препарата будет частично определяться причинами перехода, но также необходимо принимать во внимание вероятную эффективность, побочные эффекты, режим дозирования и предпочтения пациента или лица, осуществляющего уход.
Синдром отмены
В зависимости от фармакологии антипсихотика, переключение с одного нейролептика на другой может привести к синдромам отмены, особенно к отмене холиноблокаторов с такими лекарствами, как Кветиапин, Клозапин, Хлопромазин и Оланзапин. Переход с одного нейролептика на другой (например, при поиске препарата с меньшим риском увеличения веса) может привести к потере эффективности и появлению симптомов отмены.
Отмена Клозапина
Когда пациента переводят с клозапина на другой антипсихотический препарат, могут возникать возвратные психозы и другие серьезные эффекты отмены, независимо от того, на какой препарат клозапин заменяется. Прекращение приема клозапина должно производиться под наблюдением психиатра. Дозу следует постепенно снижать, а не прекращать внезапно. Однако, иногда это может быть неизбежно, если, например, мы наблюдаем агранулоцитоз.
Как отменять нейролептик
В отличие от смены антидепрессантов, период без лекарств между отменой первого антипсихотика и началом второго не рекомендуется из-за риска рецидива. При переходе с перорального антипсихотика на депо, депо на депо или депо на пероральный, необходимо соблюдать особые инструкции.
Прямое переключение
Несмотря на то, что можно отменить прием первого препарата и сразу начать прием второго на следующий день, это может привести к симптомам отмены и возможным лекарственным взаимодействиям. Когда первым антипсихотиком является Арипипразол или брекспипразол, можно сразу переключиться на них, поскольку оба этих препарата имеют очень длительный период полувыведения и не обладают антихолинергическим действием.
Перекрестное титрование
Имеющиеся в литературе данные указывают на небольшую разницу в риске рецидива при немедленной или постепенной отмене или смене антипсихотиков. Большинство психиатров используют стратегию перекрестного титрования. (уменьшение дозы первого нейролептика при введении второго). Более медленный подход к титрованию состоит в том, чтобы продолжать прием первого антипсихотического средства в течение определенного периода в его обычной дозе, постепенно увеличивая терапевтическую дозу второго антипсихотика. Затем можно постепенно уменьшить и отменить прием первого антипсихотика. При таком подходе риск рецидива сводится к минимуму, но при этом могут возникнуть дополнительные побочные эффекты.
Когда необходимо переключиться с одного нейролептика на другой во время лечения психозов, клиницистам необходимо иметь некоторое представление о фармакокинетике и динамике антипсихотических препаратов, чтобы спланировать и тщательно контролировать смену режима. Обычно это подразумевает одновременный прием обоих препаратов. Прекращение приема и смены нейролептиков может привести к серьезным последствиям, особенно к рецидиву психоза, который может повлечь за собой серьезные риски и ухудшить долгосрочный прогноз. Синдромы отмены, связанные с холинергическими и дофаминергическими эффектами, могут возникать в зависимости от характеристик принимаемых антипсихотических средств.
Клозапин (азалептин*): терапевтические возможности при лечении шизофрении
Клиника психиатрии им. С.С. Корсакова Университетской клинической больницы № 3 ГОУ ВПО Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Россия, Москва.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ: Данилов Дмитрий Сергеевич – д.м.н., заведующий отделением Клиники психиатрии им. С.С. Корсакова Университетской клинической больницы №3 ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
АДРЕС ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ: 119021, Москва, ул. Россолимо, д. 11, стр. 9; Тел: 8 (499) 255-30-81; e-mail: clinica2001@inbox.ru
РЕЗЮМЕ: Аналитический обзор литературы, дополненный результатами собственных исследований автора, посвящен оценке эффективности и безопасности применения клозапина при лечении шизофрении. Статья открывается драматической историей введения клозапина в клиническую практику. Далее следует описание спектра его нейрохимической активности и механизма действия. Основная часть посвящена обсуждению профиля терапевтических эффектов клозапина, силы его антипсихотической активности и специфичности действия. Акцент делается на сравнении эффективности клозапина и других нейролептиков (типичных и атипичных). Анализируются данные о риске развития агранулоцитоза при приеме клозапина. Дискутируется вопрос о возможности более широкого использования клозапина при лечении шизофрении.
Среди значимых для психиатрии XX века событий революционным стало создание психофармакологических препаратов, а среди них антипсихотических средств. Синтез хлорпромазина и описание его терапевтических эффектов в 1950–1952 гг. положили начало «нейролептической эре», значение которой трудно переоценить. Появление первых нейролептиков (фенотизины), создание их высокопотентных представителей (бутирофеноны и дифенилбутилпиперидины), синтез большого количества атипичных антипсихотических средств и другие этапы развития психофармакологии кардинально изменили судьбу многих больных шизофренией. Одним из значимых событий в истории антипсихотических средств стало появление клозапина. Этот нейролептик заслуживает отдельного описания в рамках журнальной статьи в связи с той ролью, которую он сыграл в лечении психически больных, и значением для развития психофармакологии. Высокая эффективность клозапина, превосходившая эффективность многих антипсихотических средств в 70–90 гг. XX в., вновь изменила представление о «бесперспективности» больного шизофренией**, а уникальность профиля его клинической и нейрохимической активности определила поиск «клозапиноподобных» средств и положила начало истории атипичных нейролептиков. С момента публикации последних обзоров, посвященных клозапину [14, 35], назрела необходимость повторного анализа различных аспектов его применения при лечении психических расстройств (особенно в плане сравнения с другими нейролептиками). Это связано с появлением новых данных об использовании клозапина, созданием большого числа новых антипсихотических средств и произошедшими изменениями методики оценки эффективности психофармакотерапии (введение принципов доказательной медицины, использование стандартизированных методов оценки состояния психически больных).
* Торговое название «Азалептин» приводится для удобства специалистов-практиков в связи с тем, что на отечественном рынке «Азалептин» является основным генериком клозапина.
** До введения клозапина в клиническую практику большие надежды на прогресс в лечении шизофрении возлагались на пер- вые нейролептики – производные фенотиазина, а затем – бутирофеноны. Их применение в 50–70 гг. XX в. действительно позволило улучшить состояние многих больных. Однако вскоре стало понятно, что эффективность этих средств небезгранична. В этой связи появление клозапина можно рассматривать в качестве следующего «прорыва» в области психофармакотерапии шизофрении.
Прежде чем перейти к обсуждению спектра клинической активности клозапина и его эффективности при лечении шизофрении необходимо остановиться на драматической истории его введения в клиническую практику. Описание первого опыта использования клозапина было представлено в 1966 г. австрийским психиатром H.Gross и соавт. на страницах Wiener Medizinische Wochenschrift и немецким психиатром D.Bente и соавт. на 5 Конгрессе международной коллегии нейропсихофармакологии [22, 33]. Однако стоит отметить, что синтез этого дибензодиазепинового нейролептика был осуществлен гораздо раньше – в 1958 г. – вскоре после создания первых антипсихотических средств (фенотиазины) и примерно одновременно с появлением высокопотентных типичных нейролептиков (галоперидол). Первоначально предполагалось, что клозапин будет обладать антидепрессивной активностью, поскольку по строению молекулы он схож с трициклическими антидепрессантами. Однако уже первые исследования показали наличие у него антипсихотического эффекта. Неожиданным для того периода фактом стало отсутствие влияния клозапина на неврологическую сферу. Это наблюдение привело к разрушению представления об обязаельном наличии в спектре действия нейролептиков неврологических побочных эффектов и зарождению концепции об атипичности действия некоторых антипсихотических средств. Широкое внедрение клозапина в практику произошло в начале 70 гг. XX в. Однако уже в 1975 г. в журнале Lancet финский психиатр J.Idanpaan-Heikkila и соавт. опубликовали письмо, в котором сообщалось о случаях агранулоцитоза, расцененных как следствие приема клозапина [36]. Последующий период был связан с резким ограничением его использования и даже полным запретом применения в некоторых странах*. В 90 гг. XX в. клозапин был возвращен на фармацевтический рынок после проведения J.Kane и соавт. (1988) в США двойного слепого исследования, в котором были получены убедительные доказательства его значительного преимущества перед другими антипсихотическими средствами (высокая эффективность в отношении продуктивных расстройств, предположительная эффективность при лечении дефицитарной симптоматики, редкость возникновения экстрапирамидных нарушений) [38]. Впоследствии это побудило психофармакологов к поиску новых нейролептиков с близким к клозапину химическим строением (гетероциклическая структура) и профилем нейрохимической активности (одновременная блокада дофаминовых и серотониновых рецепторов головного мозга). В клинической практике появились рисперидон, оланзапин, кветиапин, зотепин, сертиндол и многие другие атипичные средства. Однако теперь уже очевидно, что эффективность «клозапиноподобных» нейролептиков не столь высока, как ожидалось, хотя их создание значительно расширило возможности лечения психических расстройств в первую очередь благодаря редкости развития неврологических нарушений, общезатормаживающего и седативного эффектов.
Механизм действия клозапина несколько отличается от механизма действия многих нейролептиков. Эти отличия определяют значительные особенности профиля его психотропных эффектов. Антипсихотическое действие клозапина обычно объясняется его способностью блокировать дофаминовые D2- и серотониновые 5-НТ2-рецепторы головного мозга. Однако антагонизм клозапина по отношению к этим рецепторам не может в полной мере объяснить его высокую антипсихотическую активность. Сходным механизмом действия обладают многие нейролептики, даже те, которые наделены меньшей силой антипсихотического эффекта (хлорпромазин, кветиапин). Поэтому предполагается, что высокая психотропная активность клозапина связана с его аффинитетом не только к D2- и 5-НТ2-рецепторам, но и с воздействием на дофаминовые D1-, D3- и D4-рецепторы и серотониновые 5-НТ1** и 5-НТ3-рецепторы, особенно в мезокортикальной и мезолимбической системах. Вероятно, большое значение в развитии антипсихотического эффекта клозапина имеет определенное соотношение его сродства к различным типам нейрорецепторов. Клозапин обладает антагонистической активностью не только в отношении рецепторов дофамина и серотонина, но и многих других нейромедиаторов. Блокада H1-гистаминовых, α1-адрено- и M1- холинорецепторов ответственна за развитие важных лечебных и побочных эффектов (седативное действие, снижение артериального давления, запоры, задержка мочи, повышение аппетита и др.). Избирательная стимуляция клозапином M4-холинорецепторов вносит вклад в развитие гиперсаливации.
Антипсихотическая активность клозапина определяет возможность его применения в практической психиатрии для лечения различных психических расстройств: эндогенных функциональных заболеваний (шизофрения и расстройства шизофренического спектра, маниакальные фазы биполярного расстройства***), психозов и нарушений поведения, развившихся на фоне некоторых органических заболеваний (особенно при болезни Паркинсона и хорее Гентингтона), расстройств личности и олигофрений (в качестве корректора поведения). Однако основным показанием к применению клозапина, безусловно, является шизофрения.
Эффективность клозапина при лечении шизофрении изучалась во многих исследованиях: несравнительных обсервационных, слепых плацебо-контролируемых, открытых и слепых сравнительных (с другими нейролептиками). Ценность зарубежных исследований состоит в определении влияния терапии на продуктивные, негативные и когнитивные расстройства (в целом), агрессию и суицидальное поведение, частоту повторных обострений. Данные этих исследований обычно дают представление об «общей» эффективности – силе антипсихотического эффекта клозапина, выраженности его седативного и антинегативного действия, но не позволяют детально судить об особенностях профиля его психотропной активности****. Этот пробел восполняется результатами качественно спланированных отечественных исследований, проводящих оценку взаимосвязи эффективности терапии с различными клиническими особенностями шизофрении (форма и тип течения, этап развития, особенности симптомокомплекса и др.). Большое значение в интерпретации результатов отдельных исследований имеют данные обобщающих их метаанализов и систематических обзоров.
* Интересно, что в этот период было известно о возможности развития агранулоцитоза при применении ряда других нейролептиков (особенно, хлорпромазина, промазина, хлорпротиксена), однако их использование ограничено не было.
** В отношении 5-НТ1A-рецепторов клозапин обладают не блокирующей, а стимулирующей активностью. Стимуля- ция 5-НТ1A-рецепторов, также как блокада 5-НТ2A-рецепторов, приводит к угнетению активности серотонинергической системы [42].
*** Клозапин может применяться при депрессивных фазах биполярного расстройства в качестве дополнительного средства (в сочетании с антидепрессантами) при тревожной (особенно ажитированной) депрессии, при риске суицида, при психотической депрессии.
**** Это связано с тем, что в зарубежных исследованиях оценка эффективности терапии проводится преимущественно по стандартизированным шкалам (PANSS, SAPS, SANS и др.) без детального учета клинико-психопатологических особен- ностей состояния больного. Подробно этот вопрос обсуждался нами ранее [3, 4]. В аспекте оценки эффективности нейро- лептической терапии в отношении негативной симптоматики он детально освещен в обзоре Б.Д. Цыганкова и С.А. Овсян- никова [13].
Результаты многих исследований свидетельствуют о высокой эффективности клозапина при лечении больных шизофренией, протекающей с преобладанием продуктивной симптоматики. P.Janicak и соавт. (1999) обобщили результаты 6 различных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ). Они показали, что по сравнению с типичными нейролептиками (хлорпромазин, галоперидол) клозапин в большей степени ослабляет продуктивные расстройства в рамках острых приступов шизофрении и при ее хроническом течении [37]. Сходные данные были представлены J.Geddes и соавт. (2000) на основании анализа результатов 12 РКИ [32]. Данные, опубликованные в 2004 г. Американской психиатрической ассоциацией, также свидетельствуют о высокой эффективности клозапина при лечении продуктивных расстройств [15]. В систематическом Кокрейновском обзоре, проведенном на основании анализа результатов 31 РКИ на материале 2530 больных, показано, что при лечении клозапином происходит более выраженное ослабление продуктивных расстройств, чем при применении традиционных нейролептиков [50]. Это наблюдение справедливо как при кратковременном лечении, так и при длительной терапии. Представленные данные подтверждены авторами одного из последних Кокрейновских обзоров, обобщившего результаты уже 42 РКИ (3950 пациентов) [28].
Многочисленные исследования показывают, что наряду с выраженным общим антипсихотическим действием клозапин обладает сильным седативным эффектом. Его применение приводит к значительному и быстрому ослаблению психомоторного возбуждения, негативизма и агрессии, причем в большей степени, чем терапия другими атипичными и типичными нейролептиками [23, 25, 26, 39]. Эти данные очень важны для практики. Перечисленные симптомы нередко встречаются в клинической картине шизофрении, особенно при острых психозах, и сопровождаются отказом больных от медицинской помощи, а их быстрое устранение является залогом успеха дальнейшей терапии. По мнению многих авторов, по выраженности седативного действия клозапин сопоставим и даже превосходит традиционные нейролептики с мощным седативным эффектом (хлорпромазин, левомепромазин и др.), которые до сих пор часто используются в качестве основных средств симптоматической терапии состояний возбуждения [2, 8, 46].
Примечательно, что терапия клозапином снижает риск суицида [15, 21, 24]. Предположительно этот эффект обусловлен выраженным седативным действием. Результаты двухлетнего рандомизированного исследования, проведенного H.Meltzer и соавт. (2003) в обширной выборке, свидетельствуют, что количество самоубийств у больных, принимавших клозапин, значительно ниже, чем у пациентов, лечившихся оланзапином [43]. Одновременно получены данные об ослаблении при лечении клозапином симптомов депрессии у больных шизофренией и биполярным расстройством [31, 49]. Однако пока к ним нужно относиться с осторожностью из-за немногочисленности строго спланированных независимых исследований.
На высокую эффективность клозапина при лечении продуктивной симптоматики указывают отечественные авторы. Результаты одного из первых исследований, проведенного на материале 120 пациентов, свидетельствуют о высокой эффективности терапии у 80% больных шизофренией, в т.ч. примерно в 67% случаев ее непрерывной формы и в 92% случаев приступообразного течения [11]. Дальнейшие исследования подтвердили, что прием клозапина сопровождается выраженным антипсихотическим и седативным действием [7]. Г.Я. Авруцкий и А.А. Недува (1988), подводя итоги собственных наблюдений, высказывали мнение, что антипсихотическое действие клозапина более выражено, чем у многих типичных нейролептиков и лишено «субмеланхолических оттенков и неприятных субъективных ощущений» [2]. Примечательно, что в более ранних работах эти авторы относили клозапин к нейролептикам низкой мощности, ставя его в один ряд с хлорпромазином, левомепромазином и хлорпротиксеном, а не с высокопотентными средствами (галоперидол, трифлуоперазин) [1]. Такая первоначальная невысокая оценка эффективности клозапина, вероятно, вытекала из общепринятого представления о непременной низкой потентности всех седативных антипсихотических средств. А.Б. Смулевич (1987) относит клозапин к нейролептикам широкого спектра действия, эффективных при лечении психопатологических расстройств невротического, субпсихотического и психотического регистров [12]. Исследования Ю.Л. Нуллера и соавт. (1988) показали высокую эффективность клозапина при лечении приступов шизоаффективного психоза. Его применение значительно улучшает состояние 75% больных, причем у 50% формируются ремиссии очень высокого качества [10]. Наши собственные наблюдения свидетельствуют о высокой эффективности клозапина при купирующей терапии острых приступов шубообразной и рекуррентной шизофрении, при активной терапии непрерывной параноидной и вялотекущей форм* [3]. Особый интерес вызывают данные об эффективности лечения манифестации типичной формы непрерывной параноидной шизофрении (среднепрогредиентное течение с началом в зрелом возрасте). Применение клозапина в этом случае, в отличие от терапии другими нейролептиками, приводит к формированию лекарственных ремиссий довольно высокого качества, способствует переходу течения болезни из непрерывного в условно приступообразное [3].
* В наших исследованиях использовался препарат «Азалептин» (ОАО «Органика»)
Интересны данные об эффективности клозапина при лечении негативных расстройств. Результаты многих (но не всех) исследований свидетельствуют, что терапия клозапином способствует активизации и эмоциональному оживлению больных [38, 41]. A.Essali и соавт. (2009), обобщив данные 42 РКИ, пришли к заключению о значительном снижении тяжести негативных расстройств при кратковременном и долгосрочном лечении [28]. Однако это не означает, что клозапин ослабляет проявления истинного шизофренического дефекта. Вероятно, активизация больных при лечении клозапином связана с ослаблением вторичных негативных расстройств (снижение тяжести экстрапирамидной симптоматики и брадифрении, вызванных предшествующим приемом типичных нейролептиков; значительное ослабление продуктивных расстройств; отсутствие депрессогенного эффекта и др.), а не дефицитарной симптоматики. Так или иначе, по сравнению с другими атипичными нейролептиками эффективность клозапина при лечении негативной симптоматики (без учета ее разграничения на первичные и вторичные негативные симптомы) наиболее доказана [17].
Отдельного внимания заслуживают данные о высокой эффективности клозапина при лечении больных шизофренией, резистентных к терапии типичными нейролептиками. Первое масштабное исследование было проведено J.Kane и соавт. (1988) в США на материале 268 пациентов [38]. Оно свидетельствует, что применение клозапина значительно улучшает состояние больных, у которых терапия типичными нейролептиками оказалась неэффективной. В других исследованиях были получены сходные результаты. Г.Н.Пантелеева и соавт. (1984) показали, что число больных со значительным улучшением состояния при приеме клозапина примерно вдвое выше, чем при лечении традиционными средствами [11]. Распространено мнение, что терапия клозапином приводит к ослаблению продуктивной симптоматики в 30–60% случаев резистентности к типичным нейролептикам. Клозапин назван единственным антипсихотическим средством с доказанной эффективностью в резистентных случаях болезни [17, 20, 24]. В последнее время многие авторы высказывают мнение, что комбинация клозапина с другими атипичными нейролептиками (сульпирид, амисульприд, рисперидон, арипипразол, зипрасидон и др.) еще более эффективна, чем монотерапия клозапином. Это объясняется расширением профиля нейрохимической активности комбинированной антипсихотической терапии (усиление воздействия на нейрорецепторы, в отношении которых клозапин обладает слабым аффинитетом, например D2-рецепторы)*. Однако эта точка зрения нуждается в дальнейшей тщательной проверке.
Целый ряд исследований посвящен оценке эффективности клозапина при поддерживающей терапии шизофрении. Применение клозапина на этом этапе заболевания приводит к дальнейшему (уже после отзвучания обострения болезни) ослаблению психопатологической симптоматики [37]. Одновременно частота развития повторных обострений при лечении клозапином ниже, чем при применении традиционных антипсихотических средств [28, 29, 50]. Результаты нашего исследования показывают, что после ослабления проявлений психоза при приступообразном или непрерывном течении шизофрении состояние больных, принимающих поддерживающую или непрерывную активную терапию клозапином, продолжает медленно улучшаться. Это проявляется ослаблением остаточной продуктивной и вторичной негативной симптоматики, а также «эндореактивных» расстройств начального периода ремиссии. Окончательное формирование структуры ремиссии, максимальное восстановление социальной адаптации происходит спустя полгода–год (и даже позже) после отзвучания основных проявлений обострения и выписки больных из стационара [3]. Представленное наблюдение свидетельствует о рациональности проведения длительной долечивающей и поддерживающей терапии клозапином, а не другими нейролептикам**. Такая тактика приводит к максимальной эффективности лечения.
Парадоксальным является малочисленность исследований сравнения эффективности клозапина и других атипичных нейролептиков, несмотря на довольно длительный опыт применения этих средств в клинической практике (рисперидон, оланзапин, кветиапин, зипрасидон, сертиндол, амисульприд и др.). Долгое время такие данные практически отсутствовали. При подготовке систематического обзора A.Tuunainen и соавт. (1999) обнаружили всего лишь 1 РКИ (сравнение эффективности клозапина и оланзапина) [47]. В систематическом обзоре Geddes J. и соавт. (2000) было найдено несколько РКИ, в которых сравнивалась эффективность клозапина и рисперидона [32]. За последнее десятилетие ситуация изменилась незначительно. Авторы Кокрейновского систематического обзора, опубликованного в 2010 г., обнаружили всего 27 РКИ (в 12 РКИ клозапин сравнивался с оланзапином, в 9 – с рисперидоном, в 5 – с кветиапином, в 2 – с зотепином и в 1 – с зипрасидоном). Они пришли к заключению о проблематичности точной интерпретации данных сравнения эффективности клозапина и других атипичных нейролептиков [18].
Нами было проведено собственное сравнительное исследование эффективности клозапина, рисперидона, оланзапина и кветиапина [3]. Его результаты свидетельствуют о значительном различии эффективности этих атипичных нейролептиков при основных формах и вариантах течения шизофрении, разных симптомокомплексах, на различных этапах течения эндогенного процесса (обострение – ремиссия, манифестация – активное течение – дефект). При обострениях среднепрогредиентной непрерывной параноидной шизофрении и шизофрении, протекающей приступообразно (шубообразная и рекуррентная формы), эффективность нейролептиков (степень ослабления продуктивных расстройств, число больных со значительным улучшением состояния, скорость наступления терапевтического эффекта) убывает в ряду: клозапин → рисперидон и оланзапин → кветиапин. При лечении обострений вялотекущей шизофрении их эффективность убывает в ряду: клозапин → кветиапин → оланзапин → рисперидон. В период ремиссии у больных шизофренией, протекающей приступообразно, эффективность терапии (степень ослабления психопатологических расстройств) убывает в ряду: клозапин → оланзапин → рисперидон. В период ремиссии вялотекущей шизофрении длительное применение атипичных нейролептиков приводит к сопоставимому ослаблению остаточной продуктивной симптоматики, а эффективность терапии в отношении негативных расстройств убывает в ряду: клозапин → оланзапин и кветиапин → рисперидон. При манифестации различных форм шизофрении длительная поддерживающая терапия клозапином приводит к значительному ослаблению психопатологических расстройств вплоть до доболезненного уровня, а при непрерывной среднепрогредиентной параноидной шизофрении способствует переходу ее течения из непрерывного в условно приступообразное. Длительная терапия атипичными нейролептиками вносит значительные особенности в структуру лекарственных ремиссий. Применение клозапина в наибольшей степени способствует «отщеплению» продуктивной симптоматики (апатический тип ремиссии), а структура ремиссий отличается меньшей выраженностью негативных расстройств, чем при приеме других атипичных нейролептиков. Одновременно результаты проведенного исследования показали, что эффективность различных атипичных нейролептиков зависит от особенностей структуры синдромов, определяющих состояние больных (табл. 1). Терапия клозапином эффективна при различных симптомо-комплексах психотического и невротического регистров. Спектр действия рисперидона, оланзапина и кветиапина более узок. Он ограничивается, главным образом, психопатологической симптоматикой невротического и субпсихотического уровней.
Таким образом, анализ результатов различных исследований показывает, что спектр психотропной активности клозапина определяется выраженным инцизивным антипсихотическим и мощным седативным эффектами, широким диапазоном специфического антипсихотического действия и, предположительно, антинегативным эффектом. Такой спектр активности выгодно отличает клозапин от других нейролептиков. Например, высокопотентные типичные нейролептики (галоперидол, трифлуоперазин, пимозид) обладают слабым седативным действием. Седативные типичные нейролептики (хлорпромазин, промазин, хлорпротиксен) недостаточно эффективны при лечении синдромообразующих психотических расстройств (бред, обманы восприятия, психические автоматизмы, онейроид и пр.). Традиционные нейролептики обладают незначительным антинегативным действием и даже усиливают тяжесть негативных симптомов. Атипичные нейролептики нового поколения (рисперидон, оланзапин, кветиапин) уступают клозапину по выраженности инцизивного и седативного действия, а спектр их специфической антипсихотической активности значительно уже. Приведенные данные подтверждаются результатами мета-анализа 150 двойных слепых исследований (общее количество больных – 21533), проведенного недавно S.Leucht и соавт. (2009) [40]. Авторы сравнивали эффективность ряда атипичных антипсихотических средств (амисульприд, арипипразол, клозапин, оланзапин, кветиапин, рисперидон, сертиндол, зипрасидон, зотепин) и типичных нейролептиков в отношении различных психопатологических расстройств в структуре шизофрении. Оказалось, что среди всех нейролептиков клозапин занимает лидирующую позицию (наибольшее ослабление тяжести продуктивной, негативной и аффективной симптоматики).
Помимо анализа эффективности клозапина чрезвычайно важной представляется повторная оценка его переносимости и безопасности. Традиционно клозапин воспринимается специалистами как нейролептик с более неблагоприятным профилем побочных эффектов и осложнений по сравнению с другими антипсихотическими средствами. Это нередко приводит к ограничению его использования в некоторых странах, в т.ч. российскими психиатрами. По данным С.Н. Мосолова (2006) лишь от 3% до 15% отечественных специалистов назначают при лечении шизофрении клозапин, а не другие типичные или атипичные антипсихотические средства* [9]. Однако результаты исследований, проведенных в последнее время, свидетельствуют, что терапия клозапином, вопреки общепринятому мнению, достаточно безопасна.
Современная психиатрия располагает широким арсеналом лекарственных средств и нелекарственных методов лечения шизофрении. Хотя некоторые варианты болезни до сих пор протекают злокачественно и плохо поддаются лечебному воздействию, в целом современная антипсихотическая терапия позволяет достичь высоких результатов лечения. Данные, представленные на суд читателя в настоящей статье, свидетельствуют, что среди всех антипсихотических средств наибольшей антипсихотической активностью обладает нейролептик клозапин. Его эффективность столь высока, что позволяет кардинально улучшить состояние больных различными формами шизофрении и во многих случаях меняет стереотип течения заболевания. К большому преимуществу терапии относится быстрое прерывание острой фазы болезни, предотвращение ее активного развития, что значительно улучшает кратковременный и долгосрочный прогноз течения эндогенного процесса. Наилучший результат достигается, если лечение клозапином начинается уже на этапе манифестации заболевания и проводится непрерывно в течение многих лет. Одновременно клозапин является единственным нейролептиком, применение которого эффективно в случаях безуспешности терапии другими антипсихотическими средствами. Это объясняет рациональность его назначения пациентам с длительным течением шизофрении. Хотя терапия клозапином в этих случаях уже не позволяет сформировать качественные терапевтические ремиссии, но она часто приводит к ослаблению психопатологических расстройств настолько, что больные могут проживать вне стационара. Результаты исследований, проведенных в последнее время, свидетельствуют, что терапия клозапином, вопреки общепринятому мнению, достаточно безопасна. При условиях титрования дозы, тщательного динамического наблюдения и избегания назначения в группах риска (пожилой возраст, серьезные соматические заболевания, некоторые этнические группы) клозапин может использоваться более широко, чем это принято в настоящее время. Примечательно, что в некоторых странах клозапин рассматривается в качестве нейролептика первого ряда при лечении шизофрении на различных этапах ее течения и назначается чаще традиционных или других атипичных антипсихотических средств [44]. Безусловно, терапию клозапином нельзя расценивать как панацею при лечении шизофрении. В каждом случае заболевания необходим индивидуальный подход к выбору антипсихотической терапии, а назначение клозапина должно проводиться строго дифференцированно с учетом клинических особенностей состояния больного.
