Применение рентгеноконтрастных веществ в интервенционной кардиологии и ангиологии: история, осложнения и их профилактика
Введение. В последние годы в мире происходит значительный рост количества рентгенохирургических вмешательств, большую часть из которых составляют операции на сердце и сосудах. Для адекватной визуализации состояния сосудистого русла и проведения эндоваскулярных операций необходимо выполнение ангиографических исследований с введением контрастных веществ (КВ). В современных условиях рентгенохирургические вмешательства часто выполняются у пожилых пациентов с различными сопутствующими заболеваниями (сахарный диабет, артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, заболевания почек и др. ). Эндоваскулярные операции становятся более сложными, часто многоэтапными и выполняются с применением значительного объема КВ. Все вышеизложенное свидетельствует о необходимости более широкого освещения вопросов по использованию КВ в интервенционной кардиологии и ангиологии; особенного внимания заслуживают различные осложнения и способы их профилактики (1, 2, 3).
История использования контрастных веществ в интервенционной ангиологии.
В 1895 году В. К. Рентген открыл неизвестные ранее лучи, названные им “X-лучами”. Интересно, что уже в 1896 году В. М. Бехтерев предсказал открытие ангиографии. Выдающийся русский невролог заметил: “Раз стало известно, что некоторые растворы не пропускают лучи Рентгена, то сосуды мозга могут быть заполнены ими и сфотографированы “in situ”.
Реальное использование рентгеноконтрастных веществ началось гораздо позже. В 1923 году Berberich и Hirsch сделали первую в истории прижизненную ангиограмму артерий и вен руки с помощью бромида стронция. В 1924 году Brooks, используя йодистый натрий, впервые выполнил ангиограмму артерий нижней конечности, а в 1929 г. Renaldo dos Santos и коллеги провели первую прижизненную брюшную аортографию с помощью йодистого натрия. Вышеперечисленные исследования выполнялись с помощью солей тяжелых металлов и неорганических солей йода. Крайне высокая токсичность этих веществ ограничивала дальнейшее развитие ангиографии, ввиду большого числа осложнений.
Присоединение атомов йода к молекулам органических веществ позволило создать новые, менее токсичные рентгеноконтрастные вещества. В 1925 – 1929 гг. компанией Эрнеста Шеринга велась активная разработка органических йодсодержащих КВ; уже в 1929 году Swick впервые выполнил в/в урографию с помощью йодсодержащего препарата уроселектан (Schering AG). В 1950-х годах в клиническую практику были внедрены йодсодержащие КВ из группы диатризоатов (урографин, ренографин, гипак), которые были менее токсичны, чем прежние препараты. Следующей значимой вехой в интервенционной кардиологии стало выполнение первой селективной коронарографии F. Sones в 1958 году (с помощью гипака).
В 1964 году шведский радиолог Torsten Аlmen разработал новую концепцию строения КВ, и в 1969 году по его заказу было синтезировано первое неионное контрастное вещество Амипак. Необходимо отметить, что после внедрения неионных КВ частота осложнений после выполнения ангиографии значительно уменьшилась. Как известно, первую баллонную ангиопластику коронарных артерий у человека выполнил в 1977 году А. Gruentzig, а первое стентирование коронарных артерий – в 1986 году U. Sigwart (Швейцария) и J. Puel (Франция), в разных клиниках, независимо друг от друга. Пионеры интервенционной кардиологии выполняли свои первые вмешательства уже с помощью более безопасных неионных КВ.
В настоящее время в интервенционной кардиологии и ангиологии используют только неионные низкоосмолярные (омнипак, ксенетикс) и изоосмолярные (визипак) контрастные препараты (1, 2). Основные виды контрастных веществ (КВ) представлены в таблице 1.
Свойства контрастных веществ.
Выделяют несколько основных факторов, которые определяют безопасность контрастного препарата. Это осмолярность, вязкость, гидрофильность, растворимость и электрическая активность (ионность).
Виды контрастных веществ
Международное
название
Торговое
название
Таблица 1. Виды контрастных веществ, используемых в интервенционной ангиологии.
Вязкость – свойство жидкостей, характеризующее сопротивление действию внешних сил, вызывающих их течение. С одной стороны, более высокая вязкость контрастного вещества является положительным фактором, поскольку определяет лучшую контрастность изображения, с другой – отрицательной, т. к. может ухудшать микроциркуляцию в почках. Высокая гидрофильность и низкая липофильность молекулы также являются важными свойствами, поскольку они уменьшают вероятность взаимодействия контрастного вещества с клеткой и, главное, уменьшают вероятность осложнений. Большое влияние на безопасность того или иного КВ оказывает его ионность. В водной среде ионные контрастные вещества распадаются на ионы, в результате количество частичек вещества увеличивается в два раза (из одной молекулы твердого вещества образуется два связанных с водой иона). В отличие от этого, неионные растворы в водной среде не диссоциируют. Поэтому все ионные растворы в силу двукратного увеличения содержания в них отдельных частиц (ионов) имеют осмолярность вдвое большую, чем неионные растворы, что делает их более опасными препаратами для применения.
В современных условиях пока не удалось синтезировать молекулу контрастного вещества, которая бы сочетала в себе только положительные качества, т. е. содержала бы большое количество атомов йода (для высокого качества изображения), обладала высокой гидрофильностью и растворимостью, небольшой вязкостью и низкой осмолярностью. Это происходит вследствие того, что усиление одних полезных качеств всегда ведет к ослаблению других. Поэтому на сегодняшний день в интервенционной ангиологии применяют контрастные препараты с оптимальным соотношением между полезными и нежелательными их свойствами. Так, по данным некоторых исследований, у пациентов с исходно высоким риском развития нефропатии изоосмолярный димер Визипак является более безопасным препаратом, чем низкоосмолярные мономеры Омнипак и Ультравист (4, 5). Тем не менее, изоосмолярные КВ являются более вязкими, чем низкоосмолярные, что, в свою очередь, может являться одним из факторов риска развития нефропатии.
Осложнения при введении контрастных веществ.
Выделяют рефлекторные реакции на введение КВ в сосудистое русло, которые лишь условно можно причислить к осложнениям. Так, при инъекции контрастных препаратов в коронарные артерии может наблюдаться падение артериального давления и частоты сердечных сокращений. При введении КВ в полость сердца иногда отмечается снижение артериального давления, повышение частоты сердечных сокращений и возникновение различных аритмий. Данные реакции обычно непродолжительны и редко приводят к ухудшению состояния пациента.
К наиболее значимым осложнениям относятся тошнота, рвота, кожный зуд, крапивница, анафилактический шок и отек легких. Следует отметить, что в современных условиях данные проблемы встречаются редко; это связано с появлением неионных низко- и изоосмолярных КВ. Тем не менее, до сих пор сохраняется проблема контраст-индуцированной нефропатии (1, 2, 4, 5).
Главным патогенетическим механизмом, вызывающим развитие КИН, считается вазоконстрикция, приводящая к снижению почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Также играют роль такие факторы, как стимуляция ренин-ангиотензиновой системы (РАС) и повышение гидростатического давления в канальцах, вызывающее ухудшение интраренальной микроциркуляции. Длительная вазоконстрикция афферентных артериол со снижением фильтрационного давления в клубочках неизбежно сопровождается последующей ишемией мозгового вещества. Как показали эксперименты на животных, введение КВ сопровождалось увеличением продукции свободных кислородных радикалов, снижением активности антиоксидантных ферментов и прямыми токсическими эффектами медиаторов свободных радикалов кислорода.
Наиболее важными факторами риска развития КИН, связанными с пациентом, являются: исходная почечная недостаточность, сахарный диабет, возраст, гиповолемия, гипотензия, низкий сердечный выброс, сердечная недостаточность, пересадка почки в анамнезе, гипоальбуминемия (
Language
Рентгеноконтрастные средства в урологической практике
С.Н. Щербинин, Е.В. Токарева, С.К. Яровой
НИИ урологии Минздравсоцразвития, Москва
Создание рентгеноконтраоздание рентгеноконтрастных средств (РСК) неразрывно связано с развитием рентгенологии. Уже практически сразу, после получения Вильгельмом Рентгеном в 1895 г., первых рентгенограмм, возникла идея контрастирования сосудистой системы для ее визуализации при проведении рентгенографии. И в 1896 г., с помощью эмульсии карбоната кальция и свинцовых шариков, у пациентов после их смерти были получены первые ангиограммы [1]. Однако, для создания химических соединений, позволяющих применять их прижизненно, прошло достаточное количество времени. И только в 1921 г. было получено первое рентгеноконтрастное средство для прижизненного использования Умбренал (20%-й раствор йодистого лития). Высокая токсичность Умбренала способствовала поиску нового, менее токсического химического препарата. Спустя 7 лет, в 1928 г. было получено первое в мире йодсодержащее органическое рентгеноконтрастное вещество для внутрисосудистого введения Уроселектан (монойодсодержащее соединение, иопакс). В 1932 г. синтезируется Уроселектан В (дийодсодержащее соединение, йодометамат) прообраз современных рентгеноконтрастных средств, который до 50-х годов прошлого столетия оставался основным стандартным препаратом для рентгеноконтрастных исследований сосудов, мочевого пузыря, почек [1].
Для ангиоурографических РКС в 50-е годы начинается эра трийодбенозатов, было получено первое трийодсодержащее соединение ацетризоат. В 1954 г. синтезировано производное ацетризоата амидотризоат (диатризоат), основа препарата Урографин. Одновременно были найдены наиболее хорошо переносимые катионные компоненты (смесь натрия и меглютина), вошедшие в состав Урографина [2].
Применение того или иного катионного компонента способствовало производству других препаратов на основе амидотризоата, таких как Триомбраст, Тразограф, Гипак, Телебрикс и др. Однако, обладая хорошей переносимостью, отличной рентгеноконтрастностью, быстрым выделением из организма (за 30 мин. выделяется 15% от введенной дозы, а за 3 часа более 50%) в неизмененном виде, высокой степенью химической частоты, Урографин остается одним из самых применяемых препаратов этой группы.
В 70-80-е годы прошлого столетия начинается эпоха неионных РКС. Одним из первых средств был Амипак (метризамид), не нашедший широкого применения из-за своей нестабильности. Дальнейшие исследования в области создания неионных РКС привели к созданию стабильного и хорошо переносимого препарата Омнипака (йгексола). В дальнейшем стали появляться другие мономерные неионные РКС (Ультравист, Оксилан, Ксенетикс, Йопамиро, Оптирей) и димеры (Изовист и Визипак). Изовист не зарегистрирован в РФ и странах СНГ и не имеет практического применения в странах Европы.
На современном этапе развития РКС можно разделить на инонные (Триомбраст, Тразограф, Гипак, Урографин и др.) и неионные контрастные вещества (Омнипак, Ультравист, Оптирей и др. мономеры, и Изовист и Визипак димеры). Также РСК подразделяются на классы в зависимости от их осмолярности (высокоосмолярные контрастные соединения ВОКС, низкоосмолярные контрасные соединения НОКС и изоосмолярные контрастные соединения ИОКС)
Препараты неионной группы РКС отличаются от ионной РКС лучшей переносимостью. Как показывают исследования на 300 000 больных, неионные РКС по сравнению с ионными РКС вызывают побочные реакции в 3-5 раз реже. Следует отметить, что эта разница выше у больных с повышенным риском развития побочных реакций (больные с аллергическими заболеваниями, сахарным диабетом, бронхиальной астмой, патологией сердечно-сосудистой и мочевыделительной систем) [3].
Различия между ионными и неионными РКС обусловлены их физико-химическими свойствами. В воде ионные РКС распадаются на электрически заряженные частицы; растворимость их достигается благодаря тому, что положительные и отрицательные ионы притягиваются отрицательными и положительными полюсами молекул воды.
Неионные РКС растворяются в воде за счет полярных гидроксильных групп, которые несут частичный электрический заряд. Растворы неионных РКС не относятся ни к истинным электролитам, ни к неэлектролитам.
Ионные РКС имеют высокую осмолярность из-за того, что йодированные и отрицательно заряженные анионы присутствуют в них наряду с нейодированными положительно заряженными катионами. В связи с высокой осмолярностью, растворы РКС приводят к перераспределению жидкости из эритроцитов, эндотелиальных и других клеток в сосудистую систему. Это выражается болевыми ощущениями при ангиографии, расширением кровеносных сосудов с падением артериального давления и изменениями вязкости крови. В этом аспекте, чем ближе осмолярность контрастных веществ к осмолярности крови, тем более комфортно их введение.
Осмоляльность широко применяемых ионных РКС (Урографин 21001500 мОсмомоль/кг Н2О) в 5 и более раз превышает осмоляльность плазмы крови (300 мОсмомоль/кг Н2О). В тоже время осмоляльность неионных мономерных РКС составляет 500700 мОсмомоль/кг Н2О и неионных димеров и 290-320 мОсмомоль/кг Н2О, что соответствует осмоляльности крови (таблица 1).
Таблица 1. Физико-химические свойства современных йодированных РКС
| Международное название препарата | Торговое название | Химическая структура | Концентрация йода мг/мл | Вязкость при 37оС, мПа с | Осмоляльность при 37оС, мОсмомоль/кг Н2О | Содержание йода/ вязкость |
| Амидотризоат | Урографин | Ионный мономер | 370 | 8,9 | 2100 | 41,57 |
| 292 | 4,0 | 1500 | 73 | |||
| Йопромид | Ультравист | Неионный мономер | 370 | 10,0 | 770 | 37 |
| 300 | 4,7 | 590 | 63,8 | |||
| Йогексол | Омнипак | Неионный мономер | 350 | 10,6 | 844 | 33,0 |
| 300 | 6,1 | 720 | 49,1 | |||
| Йоверсол | Оптирей | Неионный мономер | 350 | 9,0 | 38,9 | |
| 300 | 5,5 | 661 | 54,5 | |||
| Йобитридол | Ксенетикс | Неионный мономер | 350 | 10,0 | 35,0 | |
| 300 | 6,0 | 695 | 50,0 | |||
| Йоксаглат | Гексабрикс | Ионный димер | 320 | 7,5 | 600 | 42,6 |
| Йодиксанол | Визипак | Неионный димер | 320 | 11,4 | 290 | 28,0 |
| 270 | 6,3 | 290 | 42,9 | |||
| Йотролан | Изовист | Неионный димер | 300 | 8,1 | 320 | 37,0 |
Однако уменьшение осмоляльности неионных РКС приводит к увеличению их вязкости, что дает преимущества при необходимости использования «компактного» болюса, т.к. он меньше размывается кровью.
Анализируя имеющиеся данные о факторах, определяющих токсичность РКС (таблица 2), следует отметить, что основными из них являются осмотичность, вязкость и хемотоксичность.
Таблица 2. Факторы, определяющие развитие побочных эффектов РКС
| Эффект | Фактор |
| Вазодилятация | Осмотичность, хемотоксичность |
| Увеличение проницаемости капилляров | Осмотичность, хемотоксичность, вязкость |
| Изменение формы эритроцитов | Осмотичность, хемотоксичность |
| Гиповолемия | Осмотичность |
| Гипокальциемия | Наличие в лекарственной форме хелатов кальция |
| Стимуляция рецепторов сердца | Осмотичность, повышенная концентрация ионов натрия |
| Увеличение объема сердца | Быстрое введение больших объемов препарата |
| Дилятация сосудов почек (транзиторная) | Осмотичность |
| Сужение сосудов почек (длительное) | Осмотичность |
| Увеличение проницаемости гломерулярной мембраны | Осмотичность |
| Поражение канальцев почек | Хемотоксичность |
| Увеличение гидростатического давления в канальцах почек | Изоосмотичность и высокая вязкость |
| Нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера | Осмотичность, хемотоксичность, вязкость |
| Стимуляция каротидных хеморецепторов | Осмотичность, хемотоксичность |
| Ингибирование ферментов | Хемотоксичность |
Анализ физико-химических свойств димерных и мономерных неионных РКС показывает, что в настоящее время не создан идеальный рентгеноконтрастный препарат на основе трийодированного ароматического кольца.
Так же в работе M.Carraro и соавторов [4] было проведено сравнение димерного неионного препарата йодиксанола и мономерного неионного препарата йопромида, в отношении их безопасности, и контрастирующей способности у больных с почечной недостаточностью при проведении внутривенной урографии. Отмечено, что в целом у исследуемых групп больных, между указанными РКС нет статистически значимых различий в изменении активности аланинаминопептидазы и N-ацетил^глюкозаминидазы в моче, секреции с мочой а-1-микроглобулина и альбумина, а так же уровне креатинина в сыворотке, т.е. в их нефротропном действии. В работе Kribben F. и соавторов [3] отмечено, что оба препарата в равной степени вызывают небольшое (около 20%) увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови.
Существуют работы, в которых авторы отмечают большую способность димерных РКС увеличивать рентгеновскую плотность чашечно-лоханочной системы по сравнению с мономерными РКС [6, 7]. Теоретически это обусловлено меньшим диуретическим эффектом изоосмолярных димерных РКС, и в связи с этим большей способностью контрастироваться в моче.
Также в литературе отмечается фармакологическая инертность неионных препаратов по сравнению с ионными средствами в отношении их способности высвобождать систему комплемента, связываться с альбуминами, изменять реологические свойства крови.
РКС способны вызывать отсроченные побочные реакции, которые развиваются через 1 час 2-3 дня от момента введения рентгеноконтрастного вещества во внутрисосудистое русло 12. Согласно рандомизированным исследованиям отсроченные побочные реакции вызываются ионными РКС в 2,9-5,0%, а неионными РКС 2,2-18,9% случаев. При этом реакции немедленного типа вызываются ионными РКС в 4,17-12,66%, а неионными РКС в 0,69-7% случаев [13].
В Японии было проведено сравнительное исследование по выявлению поздних побочных реакций, возникающих после применения ионных и неионных мономерных и димерных РКС. При этом в ряде случаев димерные РКС вызывали эти реакции даже чаще, чем мономерные неионные РКС, но они носят проходящий характер и классифицируются как не тяжелые [14]. Согласно данным Renz H. [10] отсроченные побочные реакции, вызываемые РКС, имеют иммунологическую природу и представляют собой либо псевдоаллергическиую природу (реакции гиперчувствительности 1-го типа; она возникает через 4-8 час. после введения контрастного препарата и обусловлена выходом эозинофилов и лимфоцитов из сосудов в места аллергической реакции), либо реакции гиперчувствительности 3-го типа (эти реакции имеют место через 6-12 час. от момента введения и происходят в результате активации системы комплемента, нейтрофилов и макрофагов). Как утверждают авторы, при анализе полученных данных по развитию отсроченных побочных реакций не было найдено никакой корреляции с развитием реакции немедленного типа, аллергиями и предыдущими побочными реакциями на РКС.
Результаты исследований при применении неионных РКС, при проведении компьютерной томографии, говорят о том, что замедленные побочные реакции возникают в 12,4% случаев и не зависят от типа РКС [13, 15-17]. Здесь также стоит отметить, что истинная аллергия, то есть гиперчувствительность немедленного типа, является реакцией строго дозонезависимой, потому в большинстве случаев непредсказуемой и непредотвратимой. Из этой особенности следует тот факт, что пробное введение небольшой дозы рентгеноконтрастного средства не может сократить частоту истинных аллергических реакций.
Что касается псевдоаллергических реакций, которые априори дозозависимы, то существует методика, позволяющая значительно уменьшить количество вводимого рентгеноконтрастного средства и тем самым сократить количество и выраженность реакций этого типа. Речь идет о цифровой технологии. Цифровая рентгенологическая аппаратура позволяет получать высококачественные изображения при концентрации контрастного вещества всего около 2%, в то время как обычный рентгеновский аппарат требует концентрации контрастного вещества порядка 20%. К сожалению, широкому распространению такой техники препятствует ее высокая стоимость. На сегодняшний день цифровую рентгенологическую аппаратуру реально имеют лишь крупные клиники, специализирующиеся на высокотехнологичной помощи, в том числе и на рентгенохирургии.
В последние годы в мировой литературе большое внимание уделяется контраст-индуцированной нефропатии (КИН)20.
Согласно консенсусу, достигнутому Европейской Ассоциацией урогенитальной радиологии в 1999 году, нефропатия, вызванная рентгеноконтрастными средствами, есть острое нарушение почечных функций, возникающее в течение 48-72 часов после внутрисосудистого введения контрастного средства и требующее временного или продолжительного применения диализа. Минимально значимое повышение уровня креатинина составляет 44 мкмоль/сут. или 25% от предшествующего уровня. При этом особо оговаривается отсутствие «альтернативных причин» для роста уровня креатинина [9, 21].
Таким образом для подтверждения факта КИН необходимы как минимум 2 измерения креатинина: до введения РКС и до гидратации пациента, и второй раз на 2 или 3-й день после его введения.
Известно, что осмолярность является важным фактором в развитии нефропатии у групп высокого риска. По классификации Европейского общества урогенитальной радиологии (ему Европейским обществом радиологии было поручено разработать рекомендации по безопасному использованию контрастных средств) к группе больных высокого риска по развитию КИН относятся следующие категории пациентов[22, 23]:
В последнее время появилось большое количество статей, направленных на изучение проблемы нефропатии. В ряде исследований были показаны преимущества использования изоосмолярных димеров у пациентов высокого риска. Одно из первых исследований NEPHRIC [24], опубликованное в 2003 году, интересно тем, что в нем принимали участие только больные из группы риска:
Всем больным проводилось ангиография. Была доказана более высокая безопасность Визипака (йодиксанола) по сравнению с низкоосмолярным РКС (йогексолом) у больных группы риска.
В 2006 г. было опубликовано проспективное, рандомизированное двойное слепое исследование RECOVER, в котором приняли участие 300 пациентов. Всем выполнялась коронароангиография с чрескожным коронарным вмешательством или без, клиренс креатинина был Ключевые слова:
