Что представляет собой клиническое исследование
Клиническое исследование — метод оценки эффективности и безопасности новых медикаментозных и хирургических способов лечения. Их основная цель — сравнить созданное лекарство или метод с уже применяющимися на практике и определить, насколько эффективнее окажется разработка. Помимо этого, большое внимание уделяется безопасности нового медикамента, особенностям его накопления в организме, распределения, выведения, взаимодействия с другими препаратами. Вся информация, которую мы видим в официальных инструкциях к любому лекарству, получена именно в ходе клинических исследований.
Исследования на людях проводятся только с их добровольного согласия, под строжайшим контролем специалистов. До этого момента кандидат на участие в процедуре проходит полноценное обследование, которое позволяет минимизировать вероятность неблагоприятных реакций и исключить из исследования людей, не подходящих по тем или иным параметрам. Новый препарат до начала испытаний на добровольцах тщательно изучается на лабораторных животных. Поэтому к началу экспериментального применения ученые уже имеют представление о допустимых дозировках, основных побочных эффектах и профиле безопасности лекарства. Средства, которые с высокой степенью вероятности могут быть опасными для людей, к клиническим исследованиям не допускаются.
Фазы клинических испытаний
Изучение свойств новых препаратов производится в 4 этапа:
Вероятность успешного запуска нового препарата в практику составляет около 25-30 %. Иногда в I или II фазе исследования обнаруживаются эффекты, которые отличаются от ожидаемых, но позволяют бороться с другими заболеваниями. Например, так произошло с препаратом «Силденафил», который предназначался для лечения легочных болезней, однако сегодня применяется в борьбе с эректильной дисфункцией.
Экспертное мнение врача
Чем слепой метод исследования отличается от двойного слепого
При исследовании основных клинических свойств препарата очень важно избежать субъективной оценки его эффективности пациентом, а также умышленной или неумышленной подгонки результатов лечащим врачом. С целью объективизации процедуры применяется «ослепление» или двойное «ослепление» участников.
Какие преимущества получает пациент, принимающий участие в клинических исследованиях
Все пациенты исследования новых лекарств и методов, получают ряд преимуществ:
Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование
Клини́ческое иссле́дование — научное исследование эффективности, безопасности и переносимости медицинской продукции (в том числе лекарственных средств) у людей. Стандарт по надлежащей клинической практике указывает полным синонимом этого термина термин клиническое испытание, [1] который, однако, менее предпочтителен из-за этических соображений.
В здравоохранении клинические испытания проводятся для того, чтобы собрать данные по безопасности и эффективности для новых лекарственных препаратов или устройств. Подобные испытания производятся только после того, как собрана удовлетворяющая информация о качестве продукта, о его доклинической безопасности, а соответствующий орган здравоохранения/Этический Комитет той страны, где проводится это клиническое испытание, дал разрешение.
В зависимости от типа такого продукта и стадии его разработки, исследователи зачисляют здоровых добровольцев и/или больных в начале в небольшие пилотные, ‘пристрелочные’ исследования, за которыми следуют более крупные исследования на больных, часто сравнивая этот новый продукт с уже назначенным лечением. По мере того как собираются положительные данные по безопасности и эффективности, количество больных типично увеличивается. По своему размеру клинические испытания могут вариировать от единственного центра в одной стране до многоцентровых испытаний, охватывающих центры во многих странах.
Содержание
Необходимость клинических исследований
Каждый новый медицинский продукт (лекарственное средство, аппарат) должны пройти клинические испытания. Особое внимание клиническим испытаниям стали уделять в конце XX века, в связи с разработкой концепции доказательной медицины.
Уполномоченные органы контроля
В большинстве стран мира министерства здравоохранения имеют специальные отделы, отвечающие за проверку результатов клинических исследований, проводимых по новым препаратам, и выдачу разрешений на поступления медицинского продукта (препарата, аппарата) в сеть аптек.
В США
Например, в Соединённых Штатах, таким отделом является Food and Drug Administration (
В России
В России функции надзора за клиническими исследованиями, проводимыми на территории России, осуществляет Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (Росздравнадзор РФ).
Данные, полученные из российских исследовательских центров, безусловно принимаются иностранными регуляторными органами при регистрации новых препаратов. Это относится и к американскому Управлению по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (Food and Drug Administration, FDA), и к европейскому Агентству по оценке лекарственных препаратов (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, EMEA). Так, например, шесть из 19 новых молекулярных субстанций, одобренных FDA в 2007 году, проходили КИ с участием российских исследовательских центров.
Другим важным фактором увеличения числа ММКИ в России является рост ее коммерческой привлекательности для иностранных спонсоров. Темпы роста розничного коммерческого рынка России в три-четыре раза превышают темпы роста фармрынков стран Европы или США. В 2007 году в России рост составил 16,5%, а абсолютный объем продаж всей лекарственной продукции достиг 7,8 миллиардов долларов США. Эта тенденция сохранится в будущем благодаря платежеспособному спросу населения, который, по прогнозам специалистов Министерства экономики и развития торговли, будет стабильно расти в течение ближайших восьми лет. Это дает основания предполагать, что если совместными усилиями участников рынка Россия сможет приблизиться к общеевропейским срокам получения разрешений на проведение КИ, то с ее хорошим набором пациентов и дальнейшей стабилизацией политического и регуляторного климата, она вскоре станет одним из ведущих мировых рынков клинических исследований.
В 2007 году Росздравнадзором РФ было выдано 563 разрешения на все виды клинических исследований, что на 11% больше, чем в 2006 году. Рост показателей, в основном, следует отнести на счет увеличения количества международных многоцентровых клинических исследований (ММКИ) (на 14%) и проводимых локально клинических исследований (рост на 18% за год). По прогнозам компании Synergy Research Group, ведущей ежеквартальный мониторинг рынка клинических исследований в России (Оранжевая книга), в 2008 году количество новых исследований будет колебаться на уровне 650, а к 2012 году оно достигнет тысячи новых КИ в год.
Практика контроля в других странах
В других странах существуют подобные учреждения.
Международные требования
Основой проведения клинических исследований (испытаний) является документ международной организации «Международной конференции по гармонизации» (МКГ). Этот документ называется «Guideline for Good Clinical Practice» («Описание стандарта GCP»; Good Clinical Practice переводится как «Надлежащая клиническая практика»).
Обычно, кроме врачей, в области клинических исследований работают и другие специалисты по клиническим исследованиям.
Клинические исследования должны проводиться в соответствии с основополагающими этическими принципами Хельсинкской декларации, стандартом GCP и действующими нормативными требованиями. До начала клинического исследования должна быть проведена оценка соотношения предвидимого риска с ожидаемой пользой для испытуемого и общества. Во главу угла ставится принцип приоритета прав, безопасности и здоровья испытуемого над интересами науки и общества. Испытуемый может быть включен в исследование только на основании добровольного информированного согласия (ИС), полученного после детального ознакомления с материалами исследования. Это согласие заверяется подписью пациента (испытуемого, волонтёра).
Клиническое исследование должно быть научно обосновано, подробно и ясно описано в протоколе исследования. Оценка соотношения рисков и пользы, а также рассмотрение и одобрение протокола исследования и другой документации, связанной с проведением клинических исследований, входят в обязанности Экспертного Совета Организации / Независимого Этического Комитета (ЭСО/НЭК). После получения одобрения от ЭСО/НЭК можно приступать к проведению клинического исследования.
Виды клинических исследований
Пилотное исследование предназначено для получения предварительных данных, важных для планирования дальнейших этапов исследования (определение возможности проведения исследования у большего числа испытуемых, размера выборки в будущем исследовании, необходимой мощности исследования и т. д.).
Рандомизированное клиническое исследование, в котором пациенты распределяются по группам лечения случайным образом (процедура рандомизации) и имеют одинаковую возможность получить исследуемый или контрольный препарат (препарат сравнения или плацебо). В нерандомизированном исследовании процедура рандомизации не проводится.
Контролируемое (иногда используется синоним «сравнительное») клиническое исследование, в котором исследуемое лекарственное средство, эффективность и безопасность которого до конца еще не изучены, сравнивают с препаратом, эффективность и безопасность которого хорошо известны (препарат сравнения). Это может быть плацебо (плацебо-контролируемое испытание), стандартная терапия или отсутствие лечения вообще. В неконтролируемом (несравнительном) исследовании группа контроля / сравнения (группа испытуемых, принимающих препарат сравнения) не используется. В более широком смысле под контролируемым исследованием имеется в виду всякое исследование, в котором контролируются (по возможности минимизируются или исключаются) потенциальные источники систематических ошибок (то есть оно проводится в строгом соответствии с протоколом, мониторируется и т. д.).
При проведении параллельных исследований испытуемые в различных группах получают либо только изучаемое лекарственное средство, либо только препарат сравнения / плацебо. В перекрестных исследованиях каждый пациент получает оба сравниваемых препарата, как правило, в случайной последовательности.
Исследование может быть открытым, когда все участники исследования знают, какой препарат получает пациент, и слепым (замаскированным), когда одна (простое слепое исследование) или несколько сторон, принимающих участие в исследовании (двойное слепое, тройное слепое или полное слепое исследование) держатся в неведении относительно распределения пациентов по группам лечения.
Проспективное исследование проводится с делением участников на группы, которые будут или не будут получать исследуемое лекарственное средство, до того, как наступили исходы. В отличие от него, в ретроспективном (историческом) исследовании изучаются исходы проведенных ранее клинических исследований, то есть исходы наступают до того, как начато исследование.
В зависимости от количества исследовательских центров, в которых проводится исследование в соответствии с единым протоколом, исследования бывают одноцентровыми и многоцентровыми. Если исследование проводится в нескольких странах, его называют международным.
В параллельном исследовании сравниваются две или более группы испытуемых, одна или более из которых получают исследуемый препарат, а одна группа является контрольной. В некоторых параллельных исследованиях сравнивают различные виды лечения, без включения контрольной группы. (Такой дизайн называют дизайном независимых групп).
Когортное исследование — это обсервационное исследование, в котором выделенную группу людей (когорту) наблюдают в течение некоторого времени. Исходы у испытуемых в разных подгруппах данной когорты, тех кто подвергался или не подвергался (или подвергался в разной степени) лечению исследуемым препаратом сравниваются. В проспективном когортном исследовании когорты составляют в настоящем и наблюдают их в будущем. В ретроспективном (или историческом) когортном исследовании когорту подбирают по архивным записям и прослеживают их исходы с того момента по настоящее время. Когортные исследования (cohort trials) не используются для тестирования лекарств, скорее для определения риска факторов воздеиствия, которые не возможно или не этично контролировать (курение, лишний вес и т.д).
В исследовании случай-контроль (синоним: исследование сходных случаев) сравнивают людей с определенным заболеванием или исходами («случай») с людьми из этой же популяции, не страдающими данным заболеванием, или у которых не наблюдался данный исход («контроль»), с целью выявления связи между исходом и предшествующему воздействию определенных риск-факторов. В исследовании серии случаев наблюдают несколько индивидуумов, обычно получающих одинаковое лечение, без использования контрольной группы. В описании случая (синонимы: случай из практики, история заболевания, описание единичного случая) ведется исследование лечения и исхода у одного человека.
Двойно́е слепо́е рандомизи́рованное плаце́бо-контроли́руемое испыта́ние — способ испытания медицинского препарата (или лечебной методики), при котором учитывается и исключается из результатов влияние на пациента как неизвестных факторов, так и факторов психологического влияния. Целью испытания является проверка действия только препарата (или методики) и больше ничего.
При испытании медицинского препарата или методики, экспериментаторы обычно не располагают достаточным временем и возможностями, чтобы достоверно установить, производит ли испытываемая методика достаточный эффект, поэтому используются статистические методы в ограниченном клиническом испытании. Многие болезни очень трудны в излечении и врачам приходится бороться за каждый шаг к выздоровлению. Поэтому, при испытании производится наблюдение за множеством симптомов болезни и за тем, как они изменяются при воздействии.
Злую шутку может сыграть тот факт, что многие симптомы не жёстко связаны с болезнью. Они не однозначны для разных людей и подвержены влиянию со стороны психики даже отдельного человека: под воздействием добрых слов врача и/или уверенности врача, степени оптимизма пациента, симптомы и самочувствие могут улучшиться, нередко повышаются объективные показатели иммунитета. Возможен также вариант, когда реального улучшения не будет, но субъективное качество жизни повысится. На симптомы могут оказать влияние неучтённые факторы, такие, как раса пациента, его возраст, пол и др., что также будет говорить не о действии исследуемого препарата, а о чём-то другом.
Для отсечения этих и других смазывающих влияние лечебной методики эффектов, используются следующие приёмы:
В двойном слепом ( double blind ) исследовании не только пациенты, но и врачи и медсёстры, дающие пациентам лекарство, и даже руководство клиники, сами не знают, что они им дают — действительно ли исследуемое лекарство или плацебо. Этим исключается положительное воздействие от уверенности со стороны врачей, руководства клиники и медперсонала.
Этические проблемы и клинические исследования
Разработка лекарственных препаратов и их клинические испытания — очень дорогие процедуры. Некоторые фирмы, стремясь снизить стоимость проведения испытаний, проводят их вначале в странах, где требования и стоимость испытаний существенно ниже, чем в стране фирмы — разработчика.
Так, многие вакцины первоначально испытывались в Индии, Китае и других странах третьего мира. В качестве второго-третьего этапа клинических испытаний использовались и благотворительные поставки вакцин в страны Африки и Юго-Восточной Азии.
Слепое исследование
В наших статьях часто можно встретить термин “двойное слепое исследование” или просто “слепое исследование”. Что же там слепого? Кто должен быть слеп? Кого следует ослепить для проведения исследования и почему это важно? Если есть слепое и двойное слепое исследования, то есть ли тройное слепое?
Зачем нужно ослепление?
К СВЕДЕНИЮ: Рандомизированные контролируемые исследования являются золотым стандартом получения научных данных о новых медицинских вмешательствах. Это означает, что выпуская новый лекарственный препарат на рынок, фармацевтическая компания обязана проверить как эффективность, так и безопасность своего препарата, проведя рандомизированное контролируемое исследование (РКИ). Подробнее: РАНДОМИЗИРОВАННОЕ КОНТРОЛИРУЕМОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ В МЕДИЦИНЕ
Первый слепой эксперимент был проведен Французской королевской комиссией по магнетизму животных в 1784 году для исследования месмеризма.
В ходе исследований исследователи завязывали глаза месмеристам и просили их идентифицировать объекты, которые другие месмеристы ранее “заполняли жизненной жидкостью”. Испытуемые не смогли этого сделать.
Другой пример ослепления, использованный вне научных кругов:
В 1817 году был проведен первый слепой эксперимент по сравнению музыкальных качеств скрипки Страдивари и другой скрипки. Скрипач играл на каждом инструменте, а группа ученых и музыкантов слушала из другой комнаты, чтобы избежать предубеждений в своих выводах.
Кого же ослепляют в рамках медицинских исследований?
К СВЕДЕНИЮ: несмотря на широкое распространение, термины “слепой (слепое)” или “ослепление”, считаются неэтичными и все чаще используется термин “маскированный”, т.е. “маскированное исследование”, “двойная маскировка” и т.д.
Ослепление испытуемых
Исследование медицинских вмешательств, будь то лечебных или диагностических, предполагает наличие контроля. Т.е. все исследуемые делятся как минимум на две группы:
Ослепление исследуемых значит, что исследуемый не знает, к какой группе он относится, ему неизвестно, получает ли он лечение или, например, плацебо. Ослепление исследуемых важно по множеству причин:
Ослепление исследователей
Очевидно, что исследователь может быть заинтересован в результате исследования, и здесь даже не важно, с каким знаком, положительным или отрицательным. Важно нейтрализовать любое субъективное влияние исследователя на результат исследования. Соответственно, если исследователь не знает, к какой группе относится тот или иной пациент, то с высокой долей вероятности он будет относиться к ним одинаково.
Ослепление аналитиков
Наблюдательная часть исследования завершена, пришло время анализа. Как не допустить ошибок в анализе у желающих подогнать решение под ответ? Все очень просто, и здесь ослепляем (маскируем). Анализирующий не знает, результаты какой группы он анализирует, экспериментальной или контрольной. Таким образом, влияние аналитика на результат сводится к нулю.
Кого еще можно ослепить?
Ослепить можно практически всех. Медперсонал, ухаживающий за больными, чтобы исключить влияние повышенного внимания к тем, кто получает плацебо. Параклинические службы, проводящие дополнительные исследования. Службы, контролирующие исследования, и проч и проч и проч.
Слепое, двойное слепое, тройное слепое…
Итак, если мы ослепили один тип участников исследования, то это исследование называется слепым. Обычно под слепым исследованием подразумевается ослепление испытуемых (т.е. пациентов), но строго говоря, не важно, кто из участников ослеплен. Поэтому, при чтении исследований важно не ограничиваться констатацией факта о том, что исследование слепое, а понять, кто именно был ослеплен.
Двойное слепое исследование предполагает, что ослеплены два типа участников исследования. Обычно это исследуемый и исследователь.
Тройное слепое исследование, соответственно, ослепление трех типов участников исследования. Обычно это исследуемый (пациенты), исследователь (врачи) и аналитики.
Повторим: при чтении результатов исследования нельзя ограничиваться только названием типа исследования, нужно разобраться, кто и как был ослеплен.
К СВЕДЕНИЮ: В систематическом обзоре 250 рандомизированных клинических исследований исследователи наблюдали значительную разницу в величине предполагаемого лечебного эффекта между исследованиями, в которых сообщалось об двойном ослеплении, и исследованиях без двойного ослепления. Результаты этого систематического обзора были подтверждены и другими исследованиями.
Критическая оценка ослепления
К СВЕДЕНИЮ: Метаанализ, проведенный 2018 году, показал, что оценка ослепления проводилась только в 23 из 408 рандомизированных контролируемых исследований хронической боли. В результате анализа объединенных данных исследование пришло к выводу, что общее качество ослепления было плохим, а ослепление было «неудачным»
Зачастую формально слепое исследование таковым не является:
Клиническое испытание для оценки безопасности и иммуногенности вакцины COVID-19
Рандомизированное плацебо-контролируемое испытание для оценки безопасности и иммуногенности вакцины против COVID-19, вакцины против COVID-19 на основе состояний кори, у здоровых добровольцев, состоящее из фазы неслепого увеличения дозы и фазы лечения вслепую
Это рандомизированное плацебо-контролируемое двухцентровое исследование фазы I на здоровых взрослых людях. добровольцев, состоящих из двух фаз: неслепого увеличения дозы и двойного фаза слепого лечения для исследования безопасности, переносимости и иммуногенности нового Вакцина-кандидат на основе вектора кори против инфекции SARS-CoV-2 (TMV-083 / V-591).
Это проспективное интервенционное рандомизированное исследование фазы I, в сравниваются две разные дозы. Уровни и режим иммунизации новой вакциной-кандидатом COVID-19 (TMV-083 / V-591) против Инфекция SARS-CoV-2, состоящая из двух фаз: неслепого увеличения дозы и Фаза двойного слепого лечения для оценки безопасности, переносимости и иммуногенности. Будет охвачено 90 субъектов, по 30 когорту в трех когортах, каждая когорта состоит из 24 человек. вакцинированные и 6 получателей плацебо. Субъекты либо получат две прививки с низким дозированная вакцина (Когорта A), иммунизации высокодозированной вакцины (Когорта B), однократная иммунизация вакциной с высокой дозировкой (когорта C) или плацебо (рандомизирована для всех трех когорты). В качестве меры предосторожности исследование начнется с набора небольшой группы из 6 дозорных. субъекты (2 группы дозорных, по три субъекта в каждой из каждой из которых будет A и B), каждое из которых будет получить вакцину в дни 0 и 28 неслепым и нерандомизированным образом. После этого 84 оставленного участника будут включены в двойное слепое рандомизированное исследование. в одну из трех когорт (A, B или C). Плацебо будет для ослепления различных режим. Ожидается, что после ознакомительного визита участники вернутся к исследовательскому центру. клиническая база на 8 посещений (9 для дозорных групп) до 91 дня для образца на иммуногенность сбор и до 210 дня для оценки безопасности. Образцы для использования взяты у субъектов групп дозорных. (неслепой полк в когорте А и Б). Биологические жидкости, включая слюну, мазок из носа, мочу и цельная кровь будет собираться с 0 по 42 день. Исследователь и персонал участка, оценивающий нежелательные явления (НЯ), а также всех участников Представители спонсора участвуют в мониторинге и проведении исследований. неслепую вакцину, введенную в неслепой фазе лечения. Только Персонал сайта, выполняющий рандомизацию, подготовку и администрирование Исследовательского Лекарственный продукт (IMP) не будет слепым в рамках рандомизированного двойного слепого лечения. фаза.
| Мера | Временное ограничение |
| Оценить безопасность и переносимость вакцины COVID-19 после одной или двух последовательных внутримышечных инъекций здоровым добровольцам. | до 210 дня |
| Мера | Временное ограничение |
| To assess induction of SARS-CoV-2 spike protein-binding antibodies upon one or two administrations of the COVID-19 vaccine by means of ELISA up to study day 56 | Day 56 |
| Оценить индукцию нейтрализующих антител SARS-CoV-2 после одного или двух введений вакцины COVID-19 с помощью анализа нейтрализации сыворотки до 91 дня исследования. | День 91 |
| Оценить SARS-CoV-2 спайк-специфический, клеточно-опосредованный иммунный ответ до 91 дня исследования, вызванный одной или двумя дозами вакцины, с помощью внутриклеточного окрашивания и проточной цитометрии. | до 91 дня |
| Оценить потенциальное выделение вируса кори с помощью RT-qPCR слюны, мазков из носа, мочи или крови в дозорных группах в день 0 и до дня 42 | до 42-го дня |
Тип вмешательства: Biological
Описание: Live-attenuated recombinant measles vaccine virus vector expressing a modified surface glycoprotein of the novel Coronavirus (SARS-CoV-2)
Тип вмешательства: Биологические
Описание: Живой аттенуированный вектор рекомбинантного вакцины против кори, экспрессирующий модифицированный поверхностный гликопротеин нового коронавируса (SARS-CoV-2)
Тип вмешательства: Биологические
Описание: Живой аттенуированный вектор рекомбинантного вакцины против кори, экспрессирующий модифицированный поверхностный гликопротеин нового коронавируса (SARS-CoV-2) и плацебо
Тип вмешательства: Другой
Описание: Физиологический солевой раствор (0,9% NaCl)
