Трансплантация кишечной микробиоты, стоит ли ждать чуда у пациентов с синдромом раздраженного кишечника?
Результаты исследований свидетельствуют, что синдром раздраженного кишечника (СРК) ассоциирован с кишечным дисбиозом и трансплантация кишечной микробиоты может иметь положительный эффект.
Датские исследователи выполнили рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое с целью определить клинический эффект от трансплантации кишечной микробиоты у больных СРК.
Дизайн исследования
В исследование вошли 52 взрослых пациента с умеренно-тяжелой формой СРК. На скрининговом визите у пациентов оценивали анамнез, тяжесть симптомов и проводили забор образцов кала. Далее пациентов рандомизировали в группу трансплантации фекальной микробиоты или плацебо (капсулы) в течение 12 дней. Наблюдение за пациентами проводилось на протяжении последующих 6 месяцев.
У пациентов оценивали тяжесть симптомов через 1, 3 и 6 месяцев при помощи опросника IBS-SSS, а также оценивали качество жизни пациентов при помощи опросника IBS-QoL.
Результаты
Заключение
Результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования свидетельствуют, что трансплантации кишечной микробиоты не способствует снижению тяжести симптомов СРК и улучшению качества жизни пациентов.
Изменение состава кишечной микробиоты недостаточно для клинического улучшения СРК.
Источник: Sofie Ingdam Halkjær, Alice Højer Christensen, Bobby Zhao Sheng Lo, et al. Gut, Published online August 4 2018.
Достижения гастроэнтерологии: фекальная трансплантация
Во время интервью руководителя отделения гастроэнтерологии медицинского центра Амстердама, профессора Кристиана Мальдера спросили о новшествах, которые произвели на него наибольшее впечатление. На это признанный эксперт мирового уровня ответил, что самым перспективным направлением гастроэнтерологии является развитие фекальной трансплантации
Поразительная эффективность
На сегодня во всем мире успешно выполнено более 5 тыс. процедур трансплантации фекальной микрофлоры (ТФМ). «Фекальная бактериотерапия» убедительно продемонстрировала свою эффективность при тяжелой рецидивирующей инфекции, вызванной Clostridium difficile (см. «Фармацевт Практик», № 3, 2015), синдроме раздраженного кишечника, неспецифическом язвенном колите и болезни Крона. Этот метод дает поразительные результаты, в 3–4 раза превышающие эффективность антибиотикотерапиии. Для проведения процедуры используют эндоскоп, через который в толстую кишку пациентов вводят гомогенизированный и отфильтрованный раствор, в состав которого входят теплая вода и 30–50 г фекалий, взятых от здоровых доноров. В некоторых случаях раствор вводят во время процедуры колоноскопии. В результате у 90% пациентов уже через 2 ч после трансплантации фекальной микрофлоры появился аппетит, в течение суток они ощутили значительное улучшение состояния, а через неделю чувствовали себя полностью здоровыми. При этом в течение 3 мес после такого метода лечения у них не развилось никаких осложнений или побочных эффектов.
Истоки фекалотерапии
Формально история фекальной трансплантации насчитывает уже более 1600 лет. Причем с помощью человеческих экскрементов лечили внушительный спектр болезней — от чумы и язвы до лихорадки и изъязвлений на гениталиях у детей. В IV в. н.э. в Древнем Китае применяли фекалии для лечения пищевых отравлений и диареи. В XVI в. Ли Ши-чжэнь лечил «болезни живота» с использованием «желтого супа» и «золотого сиропа», которые содержали свежие, сушеные или ферментированные фекалии. Рецепты отличались разнообразием: фекалии предлагали в виде золы, их «поджаривали», из них изготавливали «свежеотжатый сок». Бедуины в качестве лекарства от дизентерии использовали свежий верблюжий навоз. Как описано в древнем медицинском трактате, «светлый жидкий кал» помогал при глистах, поскольку «запах заставляет их выползти из всех отверстий тела и прекратить раздражение».
Вряд ли лечение экскрементами действительно является панацеей от всех бед, однако, как свидетельствуют результаты современных исследований, у фекалотерапии действительно есть научное обоснование. Наиболее ранняя научная статья, посвященная трансплантации фекальной микрофлоры, была опубликована в 1958 г. В ней были представлены результаты использования клизм с фекалиями для лечения пациентов с тяжелой или молниеносной формой псевдомембранозного колита. На сегодня поиск в PubMed по словосочетанию «fecal transplantation» выдает 1309 публикаций, а с использованием расширенного поиска количество научных статей о ТФМ превышает несколько тысяч.
Эстетичные и неэстетичные методы
Чаще всего фекальную микробиоту трансплантируют непосредственно в толстую кишку при помощи клизмы или с применением колоноскопа. Альтернативными путями служит введение через верхние отделы желудочно-кишечного тракта с помощью назогастрального или назоеюнального зонда. Некоторые полагают, что пероральные капсулы — это наиболее «эстетичный» и безопасный метод трансплантации, но пройдет еще немало времени, прежде чем пилюли с экскрементами станут обыденным делом. В попытках облагородить лечебное содержимое проводили исследование фекалий здоровых людей и выращивали в лабораторных условиях обнаруженные там организмы. Однако введение смесей «чистых и полезных» бактерий не принесло ожидаемых результатов. Очевидно, что дело не только в положительном эффекте восстановления микробиоты кишечника, но и в свойствах микробных экзометаболитов и других компонентов кишечного содержимого доноров.
А доноры кто?
Раньше считали, что лучшими донорами для трансплантации фекальной микрофлоры служат родственники пациента. Сейчас пришли к выводу, что наличие родственных связей не является обязательным условием донорства и наблюдается переход от концепции индивидуально подобранного пациентом донора к концепции «универсальных» доноров-волонтеров. Предполагается, что наиболее безопасным донором кишечной микрофлоры для больного является человек с такой же группой крови, схожими генетическими особенностями и образом жизни. Считается, что донор не должен разделять с пациентом жилое помещение, так как это может служить предпосылкой к формированию одинакового дефектного типа микрофлоры. Донор должен быть клинически здоров, иметь нормальный ежедневный стул и в течение последних 6 мес не принимать антибиотики. Примечательно, что в качестве доноров больше подходят не молодежь, а люди постарше, т.к. в зрелом возрасте уже точно можно определить, есть ли у человека избыточная масса тела или другая патология пищеварительного тракта. Если даже пациент в возрасте здоров, то его микробиом может и должен помочь другим людям.
Несмотря на солидную доказательную базу, метод фекальной трансплантации все еще относят к экспериментальным. Чтобы сделать процедуру отбора материала и трансплантации быстрее, дешевле, безопаснее и доступнее для врачей и пациентов, с 2012 г. в США работает первый банк фекалий — OpenBiome. Здесь за 250 долларов предоставляют дозированные материалы, соответствующим образом протестированные, отфильтрованные, замороженные и готовые к применению. Такой банк создан уже и в Нидерландах, а в недалеком будущем подобные учреждения появятся и в других странах
И даже аутоиммунные заболевания
Спектр применения фекальной трансплантации активно расширяется. Если ранее посредством пересадки кала предлагали лечить преимущественно заболевания пищеварительного тракта, то сейчас этот метод применяют также при аутоиммунных и неврологических заболеваниях. Появились работы, свидетельствующие об эффективности трансплантации фекальной микрофлоры при сахарном диабете, инсулинорезистентности, ожирении, рассеянном склерозе, паркинсонизме, ревматоидном артрите, идиопатической аутоиммунной пурпуре. В 2008 г. было обнаружено, что при заселении кишечника бактериями, вызывающими аутоиммунный процесс, происходит повреждение клеток поджелудочной железы, вырабатывающих инсулин, и может возникнуть сахарный диабет 1-го типа. В 2011 г. было наглядно продемонстрировано, что при замене бактериальной биоты у мышей, невосприимчивых к инсулину, на нормальную микрофлору у подопытных животных исчезали признаки сахарного диабета 2-го типа. Эти эксперименты в очередной раз доказали, насколько бактерии, заселяющие кишечник, влияют на иммунную систему организма. Согласно гипотезе Т. Бороди микроорганизмы выделяют антигены, которые попадают в кровяное русло и запускают иммунный ответ. В зависимости от индивидуальных особенностей человека такой иммунный ответ может повреждать собственные ткани и органы. После пересадки кишечной микробиоты отмечается улучшение состояния пациентов с паркинсонизмом, рассеянным склерозом, синдромом хронической усталости и ревматоидным артритом. Это может служить очередным доказательством аутоиммунной природы данных заболеваний.
Есть ли перспективы у трансплантации фекальной микрофлоры?
В последнее время резко возрос клинический интерес к исследованию роли нормальной и патогенной микрофлоры человека. Успехи в изучении биома кишечника человека и его влияния на процессы жизнедеятельности организма были признаны одним из десяти главных достижений науки за 2012 г. На ХХI Европейской объединенной гастроэнтерологической неделе метод фекальной трансплантации был представлен как одно из наиболее весомых достижений гастроэнтерологии в 2013 г. Несмотря на доказанную эффективность пересадки кишечной микрофлоры в лечении многих заболеваний, широкое медицинское сообщество пока не готово к внедрению трансплантации фекальной микрофлоры в рутинную клиническую практику. И уж тем более пациенты не горят желанием без крайней необходимости испытывать на себе новаторские методы лечения в силу естественного неприятия данной процедуры. Развитием и изучением метода фекальной трансплантации на сегодня занимаются только отдельные клиницисты.
Как и зачем пересаживают кал
Бактерий в нашем организме почти столько же, сколько и собственных клеток. Поэтому, когда с микробиомом кишечника что-то происходит, например погибают полезные бактерии, а их место заполняют вредные, это отражается на всем теле. Иногда это приводит к длительной диарее и даже смерти. Вот тут и помогает пересадка кала.
Кому нужна пересадка кала
Главное показание для пересадки кала — псевдомембранозный колит. Это воспаление толстой кишки на фоне длительного приема антибиотиков. Антибиотики убивают бактерии, но гибнут не только вредные, против которых их назначили, но и нейтральные тоже. Меняется состав микробиома, и условно-патогенная крошка-бактерия Clostridioides difficile, которая живет у большинства из нас, после массовой смерти своих соседей по кишечнику начинает усиленно размножаться, выделяя продукты своей жизнедеятельности, вредные для человека. Появляются симптомы псевдомембранозного колита: сильная диарея, боль в животе, лихорадка.
Чтобы избавить кишечник от заселения C.difficile, отменяют первые антибиотики и назначают новые. Бактерия образует устойчивые к ним споры, так что новый антибиотик ей по барабану. Остальные бактерии продолжают гибнуть, а для C.difficile раздолье: и еды много, и места много, так что ее численность продолжает расти.
Только в США в 2011 году с псевдомембранозным колитом столкнулись пятьсот тысяч человек, из которых тридцать тысяч погибли.
Так появилась идея пополнить микробиом кишечника бактериями, которые бы поставили выскочку C.difficile на место. Пробиотики для этого не подходят — их слишком мало, чтобы реально повлиять на микрофлору. А вот донорство разнообразных бактерий кишечника здорового человека больному (как переливание крови) — вполне.
Пересадка кала в медицине называется трансплантацией фекальной микробиоты. Систематический обзор с метаанализом 2017 года показал до 92% эффективности в прекращении диареи, вызванной C.difficile.
В 2013 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило его в качестве экспериментального лечения. Сейчас в мире есть уже три банка доноров кала, а сама процедура становится доступнее. Проводятся исследования, в которых трансплантацию успешно используют для купирования симптомов синдрома раздраженного кишечника, болезни Крона, язвенного колита и других желудочно-кишечных заболеваний, ожирения и даже аутизма.
Известно, что пересадка кала делает состав микробиома кишечника у детей, рожденных благодаря кесареву сечению, похожим на микробиом детей, рожденных естественным путем. Формирование уникальной микрофлоры малыша начинается с прохождения по родовым путям матери, и эта микробная колонизация влияет на здоровье в дальнейшей жизни.
Как проходит трансплантация
Трансплантацию проводят несколькими способами. Каждый из них начинается с того, что донор кала испражняется в стерильную емкость. В лаборатории кал очищают от остатков еды, пищевых волокон, добавляют физраствор и фильтруют через марлю, чтобы в смеси оставались только бактерии. Смесь замораживают для хранения, а когда она будет нужна, разводят в специальном растворе и делают капсулы. Пациент съедает капсулу, ее оболочка растворяется в ЖКТ и бактерии донора осваиваются в новом доме. Другой вариант: полученный раствор вводят в толстую кишку и там разбрызгивают по стенкам. Либо смесь поступает в ЖКТ по трубке через нос или рот.
Безопасность
У трансплантации фекалий есть свои риски. Хотя донорские образцы тщательно проверяют на наличие патогенов, всегда есть вероятность, что при тестировании пропустят какого-то инфекционного агента. В состав микробиома входит множество бактерий со своими особенностями, и неизвестно, как они себя поведут в ослабленном организме пациента.
В 2019 году трансплантация кала впервые привела к смерти пациента. Оказалось, что в материале донора была патогенная кишечная палочка, устойчивая к большинству антибиотиков, которая вызвала тяжелую инфекцию. А в 2020 году стало известно еще о четырех случаях инфицирования после пересадки: в организме пациентов появилась кишечная палочка, которая выделяла шига-токсины. Они привели к появлению лихорадки, диареи, боли в животе. Но, кажется, это единичные случаи и в целом процедура безопасна. По данным из Uptodate, нежелательные побочные эффекты встречаются крайне редко.
FDA немедленно отреагировало на эти случаи и ужесточило проверку донорских образцов, в том числе на патогены и устойчивость к антимикробным препаратам. Фекальная трансплантация — это новый метод, и, конечно, безопасность пациентов стоит на первом месте.
Трансплантация фекалий и колоноскопия
Впервые трансплантация фекалий была применена 1600 лет тому назад в Китае, когда врачи использовали фекалии при лечении пищевых отравлений и поносов.
Переместить или пересадить внутрь своего кишечника фекалии другого человека – звучит крайне брезгливо и неприемлемо. Но чего не сделаешь, когда болеешь и все испробовано, а улучшений нет и нет…
Набор и состояние микроорганизмов в кишечнике (микробиота) определяет здоровье и болезни его. Известно, что при болезнях, например язвенном колите, микробиота определенным образом изменена. Трансплантация фекальной микробиоты представляет собой современную терапевтическую микробиологическую процедуру, но ее эффективность при язвенном колите остается неподтвержденной.
Подбирается здоровый человек – донор для использования его фекалий в производстве лекарственного препарата. Этот материал помещают в питательный раствор, подвергают его очистке. Затем врач вводит этот раствор в прямую кишку с помощью спринцовки, но чаще используется эндоскопия – колоноскопия или ректоскопия. Трансплантация фекалий призвана восстановить необходимую для здорового кишечника микробиоту и активизировать иммунитет.
Трансплантация фекалий – это широко используемый метод лечения инфекций кишечника, возникший в ответ на длительное применение антибиотиков по другому поводу. Антибиотики разрушающе действуют на флору кишечника, поэтому надо взвесить все «за» и все «против» при принятии решения антибиотикотерапии.
В данном исследовании была целью определить эффективность трансплантации фекальной микробиоты от здоровых людей (нескольких доноров) с интенсивным введением при активном язвенном колите.
Мультидонорная трансплантация фекальной микробиоты с интенсивным введением позволяла достичь клинической ремиссии и улучшений по результатам эндоскопии при активном язвенном колите, и сопровождалась различными микробиологическими изменениями, связанными с последствиями. Соответственно, трансплантация фекальной микробиоты представляет собой перспективный вариант лечения язвенного колита. В дальнейших работах следует уделить внимание точному определению оптимальной интенсивности лечения, а также значению подбора донора и реципиента по микробиологическому профилю.
Клиницисты пока не могут гарантировать, что фекальная трансплантация совершенно безопасна.
(Paramsothy S, Kamm MA, Kaakoush NO, et al. Multidonor intensive faecal microbiota transplantation for active ulcerative colitis: a randomised placebo-controlled trial. The Lancet, 2017)
