Доказанные факты про иммунитет к коронавирусу: Что нас защищает и почему врачи болеют тяжелее
Антитела к коронавирусу сохраняются в организме переболевшего человека до пяти месяцев. Об этом недавно сообщил авторитетный научный журнал Science, основываясь на данных исследователей медицинского центра Маунт Синай в США. Ученые сделали свои выводы по итогам наблюдений за 30 тысячами человек, перенесших ковид в легкой и умеренной (среднетяжелой) форме.
Что еще известно об иммунной защите нашего организма от новой коварной инфекции? О последних данных «КП» рассказал заслуженный врач России, ведущий научный редактор портала Vrachu.ru Михаил Каган.
1. Главную роль в избавлении организма от вируса играют не чудо-лекарства.
Решающую роль в том, избавляется ли пациент от коронавируса или умирает от него, играет иммунная система, поясняет эксперт.
2. Судя по всему, многое зависит от величины вирусной нагрузки, и высокие дозы более опасны.
— У некоторых людей вирус будет реплицироваться и быстро распространяться еще до того, как иммунная система успеет взять его под контроль. Одна из причин, по которой это может произойти, заключается в том, что инфицирующая доза вируса оказалась слишком большой. Существует пока не подтвержденная исследованиями гипотеза, основанная на мнениях ряда экспертов. Она говорит о том, что врачи и медсестры могут иметь более серьезные проявления инфекции, поскольку во время контакта с пациентами подвергаются воздействию огромного количества вируса несколько раз в день.
Почему наиболее уязвимы пожилые люди и хронические больные
Еще одна причина (кроме инфицирующей дозы), по которой организм может потерять контроль над вирусом, заключается в самой иммунной системе, говорит Михаил Каган. Наиболее уязвимы во время пандемии пожилые люди, чей иммунитет естественным образом начинает ослабевать с возрастом. А также люди, чья иммунная система ослабляется из-за других серьезных хронических заболеваний или приема определенных лекарств.
3. «Взбесившийся» иммунитет вызывает гибель собственных клеток.
Болезнь может развиваться в двух направлениях, рассказывает Михаил Каган.
Вариант первый: у человека формируется стабильный иммунный ответ, когда организм устанавливает контроль над вирусом, в конечном итоге устраняя его за счет активности Т-клеток и антител.
Вариант второй: иммунная система при неэффективности некоторых своих механизмов может «взбеситься» и начать чрезмерно реагировать, производя в безумной попытке уничтожить вирус все больше и больше определенных воспалительных белков. Они называются цитокинами.
Именно второй путь вызывает значительную гибель клеток в легких, что приводит к наиболее серьезным проявлениям болезни, острому респираторному дистресс-синдрому и даже к смерти, поясняет врач. У пожилых и людей с серьезными хроническими заболеваниями особенно часто развивается этот тип реакции, поскольку их ослабленная иммунная система внезапно становится сверхактивной.
4. Надо поддерживать иммунную систему, следя за здоровьем в целом, и строго следовать всем рекомендациям по борьбе с вирусом.
По словам эксперта, есть три точно доказанных метода. И среди них не фигурируют лошадиные дозы витамина С, иммуномодуляторы или прочие «волшебные» таблетки.
Для реальной поддержки иммунитета вам нужно:
— полноценно высыпаться (как правило, 7-9 часов),
— правильно питаться (больше овощей, фруктов, рыбы; меньше сахара, соли, избегать фастфуда);
— заниматься умеренной физической активностью, в идеале 30 — 40 минут прогулки быстрым шагом на свежем воздухе ежедневно.
Также очень важно носить маски, соблюдать социальное дистанцирование и мыть руки для того, чтобы не заразиться вообще или подхватить как можно меньшую дозу вируса, советует доктор Каган.
Антитела. Что нужно знать
Сейчас это слово у всех на слуху. Но какова роль антител в защите организма? Действительно ли анализ на антитела снимает все вопросы о том, сталкивались ли вы с вирусом? Насколько он точен? Почему антитела могут усугубить болезнь? Читайте в нашем разборе
Коротко
Антитела создаются клетками иммунитета для борьбы с конкретным вредителем: вирусом, бактерией или паразитом.
Они появляются не сразу, потому что организму нужно время на изучение вредителя (патогена).
Чем больше антител, тем сильнее защита. Со временем они могут исчезнуть, но клетки способны создавать их вновь при столкновении со знакомой опасностью.
Вариантов антител для одного патогена может быть много. Тесты могут «увидеть» не все, поэтому их точность не абсолютна.
Вирус может мутировать, и тогда старые антитела не смогут его распознать. Или, распознав, не смогут обезвредить и сами станут его проводниками в клетки.
Как антитела связаны с иммунитетом?
Это один из главных его инструментов в борьбе с угрозами. Антитела — не самостоятельные клетки, а белковые структуры, которые создаются защитными клетками (лимфоцитами) под определенную мишень. Бывает, что ею оказываются и вполне безобидные вещества — например, пыльца или белок куриных яиц. Так возникает аллергическая реакция. Но чаще всего антитела борются с вирусами, бактериями, паразитами и прочими «диверсантами».
Антитела могут вырабатываться и против собственных клеток организма — их называют аутоиммунными. На каждой клетке тела есть специальные белковые молекулы — опознавательные знаки, которые говорят, что она «своя». Но если клетка состарилась, погибла или переродилась в злокачественную, против нее тоже высылают «наряд» на уничтожение.
То есть антитела уничтожают вирусы и бактерии?
Не совсем. Задача антител в том, чтобы обезвредить «нарушителя», чтобы он не мог размножаться, или пометить его для уничтожения. Например, они налипают на вирусные частицы, мешая им проникать в клетку. Так как вирус не способен размножаться вне клеток, он погибает. Также антитела могут склеивать бактерии в комочки, которые затем пожираются фагоцитами, или активировать систему иммунных белков, которые прорвут мембрану бактерии и убьют ее.
Антитело работает как молекулярная отмычка: оно рождается на свет уже заточенным под определенную особенность строения чужеродного тела. Например, это может быть участок (шип) на поверхности вирусной частицы, с помощью которого она связывается с клеткой. Антитело блокирует шип, и вирус не может заразить клетку. У родственных вирусов могут быть схожие элементы строения, и тогда антитела к одному представителю семейства будут эффективны против другого. Например, некоторые люди, переболевшие в прошлом атипичной пневмонией (ее вызывает вирус SARS-CoV-1), уже имеют эффективные антитела против его родственника — SARS-CoV-2, который вызывает инфекцию COVID-19.
Почему антитела во время болезни образуются не сразу?
Чтобы создать нужное антитело, иммунной системе сначала нужно изучить нарушителя. Для этого в организме сотрудничают разные «ведомства». Сначала клетки-перехватчики (макрофаги) поглощают и переваривают чужеродные частицы. Затем знакомят с их строением клетки-«лаборатории» (B-лимфоциты). Те, в свою очередь, образуют множество своих копий с разными вариантами «отмычек». Подходящие варианты отправляются на конвейер.
Весь процесс занимает несколько дней, а устойчивый иммунитет достигается за неделю-две. Например, на 14-й день заболевания COVID-19 антитела появляются у половины зараженных, а спустя 20–24 дня — почти у всех пациентов. А тесты на наличие антител к коронавирусу специалисты советуют сдавать только через одну-две недели через одну-три недели с момента возникновения первых симптомов.
Если нет антител, значит, не было заражения?
Возможно, было, но иммунитет не успел отреагировать выработкой антител. Такое случается, например, когда в организм попало мало возбудителей или ему активно помогали с помощью лекарств. С одной стороны, это хорошо, ведь такие люди обычно переносят инфекцию в легкой форме. С другой стороны, в иммунной системе не остается следов — так называемой антительной памяти. А значит, во второй раз заражение может протекать так же, как и в первый. Или даже серьезнее.
У меня нашли антитела. Я больше не заболею?
Есть связь между концентрацией в крови антител и устойчивостью к заражению. Чем выше концентрация, тем сильнее иммунитет. Особенно важно содержание антител класса G — они вырабатываются на последней стадии, когда организм уже победил инфекцию. Людей с высокой концентрацией таких антител даже призывают стать донорами плазмы. С помощью их крови врачи пытаются помочь тем, кто переносит инфекцию особенно тяжело. Хотя эффективность лечения COVID-19 с помощью донорской плазмы пока не доказана.
Другой вопрос, что концентрация антител со временем падает. Для разных инфекций это происходит с разной скоростью. Например, после кори они остаются в организме на всю жизнь, а после сальмонеллеза — только полгода-год. Если говорить о коронавирусе, данные обследования 20 тыс. человек говорят о том, что у большинства переболевших стойкий антительный иммунитет сохраняется как минимум три месяца.
Иммунитет зависит только от антител?
Не только. Хорошая новость в том, что «память» иммунитета держится не на одних антителах. Ею обладают и клетки. Лимфоциты, которые производят антитела, пребывают в спящем состоянии до повторной встречи с вредителем. В нужный момент они могут быстро наделать новых «снарядов». Правда, у такой подготовки есть и обратная сторона, которая мешает создавать эффективные вакцины от некоторых вирусов.
Сталкиваясь со знакомым вирусом, организм бросает в бой в первую очередь клетки, которые были натасканы на него. Разработку новых антител он приостанавливает, чтобы сэкономить силы. Но вирус может мутировать таким образом, что его уязвимые места окажутся защищенными, а иммунитет этого не распознает. Даже хуже: вирус может использовать прикрепленное к нему антитело, чтобы проникнуть в иммунную клетку и заразить ее.
Как делается тест на антитела?
Для выявления антител в тестах используются антигены — участки с поверхности вируса, с которыми связываются эти самые антитела. Их закрепляют в лунках специальных планшетов, или плашек, а в лунки добавляют кровь пациента. Затем с помощью окрашивания выявляют антитела, которые должны были прикрепиться к антигенам. Если проба меняет цвет, это должно означать, что антитела есть.
Быстрые тесты на антитела, как правило, используются для получения простого результата «да/нет». В них две полоски, как в тесте на беременность. Есть и такие, которые ищут отдельно белки классов M (которые образуются во время болезни) и G (которые остаются в крови после выздоровления). В этом случае в тесте полосок уже три.
Есть и количественные тесты. Они уже позволяют определить не только наличие антител, но и их концентрацию. По ней можно судить и о состоянии иммунитета, и о стадии инфекционного процесса: находится он в острой форме или дело идет к выздоровлению. Для проведения количественных тестов разработчики отталкиваются от устоявшейся нормы антител, которая соответствует разными стадиям.
Стоит ли всегда доверять результатам тестов?
Результат во многом зависит от набора антигенов, которые использовали разработчики. Если выбранные антигены недостаточно специфичны, к ним прицепятся белки, вырабатываемые в ответ на другие патогены, например, родственные коронавирусы, вызывающие обычную простуду. В этом случае тест дает ложноположительный результат.
Бывают и ложноотрицательные результаты — когда у человека есть антитела к тому антигену, который в тесте не представлен. Например, так бывает с вирусами, которые открыли недавно, как в случае с SARS-CoV-2. Ложноотрицательный результат может быть и тогда, когда кровь взяли слишком рано и в ней еще недостаточно антител.
Как выбрать качественный тест на антитела?
Смотрите на показатели чувствительности и специфичности. Чувствительность — это совпадение положительных результатов теста и реальных диагнозов. Специфичность — это способность теста выявлять именно те антитела, которые относятся к конкретному патогену. Недостаточно чувствительный тест может «прозевать» часть случаев, а недостаточно специфичный — заподозрить вирус у тех, у кого его нет.
По результатам недавнего метаанализа самым надежным в определении антител к SARS-CoV-2 оказался тест ИФА — иммуноферментный тест. Его специфичность равна 99%, а чувствительность — 90–94%. Он делается в лабораторных условиях и занимает один-два дня. Менее точен экспресс-тест ИХА (иммунохроматографический), зато он занимает минут десять. На разные типы антител показатели чувствительности/специфичности могут быть разные.
Важно помнить, что тест на антитела показывает не наличие вируса, а лишь возможную реакцию организма на него. Самым точным и надежным методом диагностики вирусной инфекции ВОЗ (Всемирная организация здравоохранения) считает ПЦР-тест. Он позволяет выявить присутствие генетического материала вируса в крови. Помните, что в постановке окончательного диагноза определяющим служит не тест, а клиническая картина.
Эксперты оценили связь сильного иммунитета и риска заразиться COVID-19
Люди с сильным иммунитетом лучше защищены от любой инфекции, однако заранее определить, обладает человек сильным иммунитетом или слабым, не получится, сообщил в беседе с РБК вирусолог, профессор Анатолий Альтштейн.
Так Альштейн прокомментировал слова врача-иммунолога Николая Крючкова о том, что риск заразиться COVID-19 ниже у людей с сильным врожденным иммунитетом, а также у тех, кто переболел сезонными вирусными заболеваниями.
«Конечно, люди, у которых сильный врожденный иммунитет, — они будут защищены», — сказал Альтштейн, пояснив, что общих критериев проверки людей по иммунитету не существует. «Заранее нельзя выделить несколько категорий и сказать, что кто-то заболеет, а кто-то нет», — уточнил он.
Что касается обычных сезонных коронавирусов, то они не дают нейтрализующих антител такого же типа, как у COVID-19, отметил Альтштейн. При этом при переносе таких сезонных заболеваний у человека может сформироваться такой иммунный ответ, который положительно повлияет на течение коронавируса, добавил вирусолог.
«Если брать общую картинку, то те люди, которые имеют достаточный ответ иммунной системы, так называемый Т-клеточный иммунитет, устойчивый, могут быть длительное время не подвержены заболеваниям от каких-то инфекционных агентов», — сообщил в разговоре с РБК профессор кафедры фтизиатрии и пульмонологии лечебного факультета МГМСУ Сергей Бабак.
Бабак указал, что Т-иммунитет может быть, в частности, сформирован при вакцинации.
«Я могу привести пример пневмококка (вид бактерии, является возбудителем менингита, синусита, внебольничной пневмонии. — РБК), есть такая вакцина от него — «Превенар», — сказал Бабак. По его словам, эта вакцина активирует Т-иммунитет, который после одной вакцинации может существовать до 20 лет.
«Может быть, он (Крючков. — РБК) говорил именно об этом, что те люди, которые имеют внутри себя устойчивый Т-ответ, они менее подвержены заболеваниям коронавируса», — отметил Бабак.
При этом следует разделять общий и специфический иммунитет, указал Бабак. По его словам, общий иммунитет зависит от питания, солнца и движения, однако эти факторы не влияют на специфический ответ против конкретного инфекционного агента. «Вот за конкретный ответ иммунной системы отвечает Т-клеточный иммунитет», — заключил Бабак.
Как пояснял ресурсу «Стопкоронавирус.рф» заместитель директора по научной работе Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора Александр Горелов, у человека есть два вида иммунного ответа на любой вирус: выработка вируснейтрализующих антител и Т-клеточный ответ. Во втором случае у человека вырабатываются Т-лимфоциты, или клетки памяти, которые уничтожают вирусные клетки.
При этом, по его словам, пока точно неизвестно, на какой период сохраняются Т-клеточный ответ и Т-клеточная иммунная память.
Кроме того, в России пока нет тест-систем, позволяющих судить о Т-клеточном ответе против COVID-19, указал он. По его словам, в мире такие тесты единичны и крайне дороги. «Никто с уверенностью не может сказать, что у такого-то количества людей есть Т-клеточный иммунитет», — заключил вирусолог.
Иммунный ответ в контексте коронавируса SARS-CoV-2
Сильный иммунитет, слабый иммунитет, риски тяжёлой формы болезни COVID-19.
Люди по всему миру болеют новой коронавирусной инфекцией. Одни переносят легко, другие тяжело, с угрозой для жизни — какие тут факторы важны и какова роль иммунитета? Есть накапливающаяся статистика: все уже запомнили, что риски тяжёлого течения COVID-19 сильно растут с возрастом пациента, значительно выше для мужчин, чем для женщин, выше для людей с астмой, заболеваниями сердца и почек, для тех, кто принимает сартаны (распространённое лекарство для лечения артериальной гипертензии) и т.д. Но эти разрозненные факты не особо помогают понять патогенез, т.е. как развивается болезнь, и выделить важные факторы выздоровления или наоборот, проявления тяжёлой формы COVID-19.
Есть основания полагать, что большинство смертей от коронавируса связаны с чрезмерной и разрушительной реакцией иммунной системы, а не с прямыми повреждениями, которые организму наносит размножающийся вирус.
Как определить риск такой реакции, и что, собственно, происходит с иммунитетом?
Иммунная реакция на вирус отличается у разных людей уже с первых часов заражения, она зависит и от наследственных факторов, факторов среды (например, загрязнённый городской воздух) и от привычек (например, курения или занятий спортом), влияющих на состояние иммунитета слизистых оболочек дыхательных путей. У кого-то быстро вырабатываются интерфероны — первые сигналы для организма о необходимости противовирусной защиты. В идеальной ситуации сигнал интерферонов I типа приводит к тому, что эпителий сам защищается от репликации вируса, и вдобавок иммунные клетки приходят и уничтожают заражённые клетки, которых на первой стадии немного. Если выработка интерферонов происходит с задержкой, вирус успевает размножиться, и для борьбы с ним требуется больше активирующих сигналов иммунитету, воспаление развивается интенсивнее/стремительнее, что приводит к — бóльшему повреждению ткани (эпителия альвеол лёгких).
У вируса Эболы, например, есть белок VP35, ответственный за подавление выработки интерферона, поэтому Эбола сразу переходит на второй тип динамики вирусного иммунного ответа. Из других респираторных вирусов пандемический штамм гриппа 1918 года тоже отличался нехарактерным для большинства сезонных штаммов гриппа эффективным подавлением продукции интерферонов I типа и параллельно повышал, как считается, уровень воспалительных сигналов (цитокинов) в системном кровотоке, что приводило к тяжёлому устойчивому воспалению ткани лёгких.
Параллельно и чуть позже выработки интерферонов, происходит реакция клеток врождённого иммунитета [1], в первую очередь, нейтрофилов и макрофагов. Цели этой фазы иммунного ответа (будем считать второй фазой после интерферонов): заблокировать синтез вирусных белков, распознать вирус, слепить/связать в удобные для транспортировки комки, доставить в лимфоузлы, а также позвать побольше клеток иммунитета в зону «военных действий» — первую локацию инфекции в организме. После этого в ближайших лимфоузлах при распознавании вирусных белков начинается фаза ответа адаптивного иммунитета, специфичного для конкретного вируса. Цели этой, третьей, фазы:
Реакция адаптивного иммунитета точнее и безопаснее, на этой фазе организм стремится уменьшить мощности врождённого иммунитета и быстро ответить с помощью адаптивных иммунных клеток. Если нашлись специфичные к вирусу Т-клетки и В-клетки (способные узнать белковые фрагменты вируса своими Т- и В-клеточными рецепторами), они получают лицензию на работу и размножение, это значит, что в организме формируется клон клеток — множество одинаковых специфичных к вирусу клеток. Из этого множества одинаковых потомков часть клеток скорее всего выживет и сформирует иммунную память, чтобы повторно человек не заразился.
Самая важная часть противовирусного адаптивного иммунного ответа — это специфичные Т-киллеры (CD8+ Т-клетки), которые уничтожают заражённые клетки респираторного/кишечного эпителия. При этом тоже повреждается ткань альвеол, но иначе мы не можем избавиться от вируса, уютно и спокойно размножающегося внутри наших клеток. Т-клеточный иммунный ответ на новые инфекции сильно ослабляется с возрастом, особенно после 60 лет. Специфичную Т-клетку к совершенно новой инфекции сложно подобрать, скорее всего, у пожилого пациента в организме вообще нет таких подходящих клеток: почти все Т-клетки представляют собой клоны иммунной памяти на старые прошедшие инфекции, а тимус (вилочковая железа) уже не производит новые Т-клетки [2].
Что делать иммунитету, если не хватает подходящих Т-клеток?
Важны ли антитела [3], которые производят В-клетки, начиная со второй недели инфекции?
Очень многие эксперты сейчас говорят и пишут, что как только ваш организм начинает вырабатывать нейтрализующие коронавирус антитела, вы точно выздоровеете, это дело времени. Это не совсем так. Кроме того, что можно не успеть обогнать вирус, сейчас всё больше данных говорит о том, что антитела усиливают повреждение лёгких и ускоряют кровоизлияние в них, от которого человек погибает. Например, здесь показано, что титр (концентрация, уровень в плазме крови) IgG-антител скоррелирован с возрастом, тяжёлыми симптомами и лимфопенией (снижением количества клеток адаптивного иммунитета). Это же показывает и модель, в которой макак заражали предыдущим вирусом SARS (высокий титр эффективных нейтрализующих антител IgG к spike-белку оболочки коронавируса коррелировал с сильным повреждением ткани лёгких). Почему так происходит, что от антител ухудшается течение COVID-19, интуитивно же должно же быть наоборот?
Дело в том, что кроме последовательности
врождённый иммунитет → доставка вируса или его обломков в лимфоузел → подбор, поиск и активация адаптивного иммунитета
Как же тогда сработают терапевтические антитела к коронавирусу?
Возможно, при производстве терапевтических антител подойдёт применяющийся сейчас подход с оптимизацией по максимальной прочности связывания антител с вирусом. При этом может возникнуть необходимость поменять изотип гуманизованных антител, например, с IgG1 на IgG4, т.к. IgG4 будут мешать вирусу проникать в клетку, но не будут активировать макрофаги. Возможно, подход к подбору терапевтических антител придётся поменять и это вообще будет антитело не на spike-гликопротен вируса, а на другой антиген. Относительно лечения пациентов с COVID-19 сывороткой, полученной от переболевших этим заболеванием людей, что-то определённое сказать сложно, т.к. подобный препарат будет содержать смесь антител с разными свойствами и функциями, и прогнозировать результат терапии на современном этапе весьма затруднительно. Об этом проще будет говорить по результатам, которые мы увидим в течение следующих двух-трёх месяцев.
Есть ли у SARS-CoV-2 особенные механизмы подавления иммунитета, неправильной активации иммунитета?
За последние недели я видела довольно много противоречивых данных о лимфопении (снижении количества клеток адаптивного иммунитета) у пациентов COVID-19. Пока непонятно, это все клетки ушли на войну в лёгкие/кишечник и поэтому снижена численность в крови? Или иммунные клетки активно погибают? Вопрос остаётся открытым, но и не все исследования подтверждают этот факт. В некоторых когортах не было разницы по общей численности лимфоидных клеток между пациентами с лёгким и тяжёлым протеканием болезни, то есть лимфопения под вопросом.
Кажется, есть возможность для более сложной регуляции работы В-клеток и выработки антител, но это на данный момент не до конца изучено. В геноме SARS-CoV-2 (у первого SARS такого не было) есть участок, комплементарный продукту гена BLNK, который важен для развития В-лимфоцитов. Теоретически, коронавирус может с помощью этой РНК влиять на дифференцировку новых наивных В-клеток и в селекции активированных В-клеток, пока идёт отбор оптимальных антител, тем самым меняя адаптивный иммунный ответ.
Прививка BCG: проще ли протекает COVID-19 у вакцинированных?
Сейчас есть только нечёткие эпидемиологические данные, и понимание молекулярных механизмов появится нескоро. В целом известно, что БЦЖ снижает частоту тяжёлых осложнений не только в случае туберкулёза, а при различных респираторных инфекциях (особенно если вакцинируют в юном возрасте, по-видимому). Этот положительный эффект обусловлен не специфичным адаптивным иммунитетом, а зависит от феномена «тренированного врождённого иммунитета» и работы иммунных клеток, занимающих промежуточное положение между врождённым и адаптивным иммунитетом. Другими словами, выигрыш, заключающийся в уменьшении частоты осложнений, объясняется через «тренированное» состояние иммунных клеток, живущих в респираторном эпителии. Если преимущество вакцинации БЦЖ подтвердится и для нового коронавируса, то это не будет чем-то удивительным.
P.S. Пруфы по каждому предложению, на чём я основываюсь, и ссылки, где почитать дальше — по запросу, спрашивайте. Про терапию рекомендую читать тут: http://spid.center/ru/articles/2678/. Для вдохновения и мысленных споров использовала https://elemental.medium.com/this-is-how-your-immune-system-reacts-to-coronavirus-cbf5271e530e и свою вирусологическо-иммунологическую ленту твиттера, например, https://twitter.com/VirusesImmunity/status/1243997325804142593.
Что почитать про упомянутые механизмы иммунитета
Материал подготовлен по заказу и при участии канала «Рационально о коронавирусе».
