Лечение и профилактика гастропатий, вызванных нестероидными противовоспалительными средствами
Гастроскопия: кровоточащая язва желудка (слева); кровоточащая язва желудка после коагуляции Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) являются основными препаратами при лечении различных артропатий [1, 5]. Несмотря на то ч
 |  |
| Гастроскопия: кровоточащая язва желудка (слева); кровоточащая язва желудка после коагуляции | |
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) являются основными препаратами при лечении различных артропатий [1, 5]. Несмотря на то что НПВС дают хорошие результаты при артропатиях и ревматических заболеваниях, их применение чревато побочными действиями [4]. Главное, что беспокоит врачей, — это воздействие на желудочно-кишечный тракт, вызывающее эрозии, язвы, перфорации и кровотечения гастродуоденальной зоны. Перечисленные выше осложнения принято называть гастропатией. Этиология гастропатий, связанных с приемом НПВС, мультифакторная, но основной причиной является ингибиция простагландинов [6].
 |
В течении какого-то времени НПВС (например, аспирин) оказывают прямое токсическое влияние на слизистую гастродуоденальной области. Однако в большинстве случаев опасность повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта связана с блокадой циклооксигеназного пути и подавлением синтеза простагландинов. Эта гипотеза подтверждается случаями кровотечений из гастродуоденальной области при применении свечей и инъекций НПВС [3, 7]. В желудке и двенадцатиперстной кишке НПВС ингибируют эндогенные простагландины, которые играют существенную роль в работе защитных факторов. Различные исследования показывают, что гастродуоденальные язвы развиваются у 30% пациентов, принимающих НПВС. Однако клиницист должен обратить внимание на тот факт, что серьезнейшие нарушения в желудочно-кишечном тракте, вызванные применением НПВС, могут протекать бессимптомно [1, 5].
 |
Контрольные исследования подтвердили, что мизопростол, синтетический аналог простагландина Е1, способен предотвращать развитие язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, спровоцированной НПВС, на период до одного года. При сопоставлении мизопростола с другими противоязвенными препаратами, предназначенными для профилактики и лечения симптоматических гастропатий, обнаружено, что мизопростол [3, 6] значительно эффективнее, чем ранитидин, сукральфат и омепразол (см. табл. 1 и рис. 2).
Гастродуоденальные нарушения у пациентов, страдающих артритом, могут привести к необходимости отмены НПВС. В таких случаях параллельное применение мизопростола позволяет продолжить курс лечения. Простагландины повышают устойчивость гастродуоденальной слизистой оболочки:
Действие большинства лекарств наилучшим образом проявляется в контролируемых исследованиях, когда пациенты информированы и участвуют в проводимых испытаниях, принимая лекарства строго по предписанию. Как правило, пациенту назначается несколько лекарств. Особенно это касается пожилых, имеющих комплекс заболеваний, которые требуют специальной терапии с различными режимами приемов. Комплексность является важнейшим фактором успешного лечения таких больных. Упрощение режима приема лекарств с
 |
уменьшением количества таблеток или капсул особенно важно для пациентов, получающих лекарственные препараты в течение длительного срока. С учетом всех этих факторов для терапии НПВС фирма “Серл” разработала новую фиксированную таблетку (см. рис. 3), содержащую комбинацию 50 мг диклофенака натрия и 200 мкг мизопростола. Этот современный медицинский препарат одобрен в России под фирменным названием АРТРОТЕК. Сочетание эффективности диклофенака и протективных свойств мизопростола в одной таблетке обеспечивает противовоспалительную терапию с одновременным повышением безопасности гастродуоденальной зоны.
В России проведено открытое наблюдательное исследование эффективности и безопасности
АРТРОТЕКа в четырех клинических центрах:
Эффективность лечения до и после терапии оценивались, как врачом так и пациентом на основании выраженности болевого синдрома и состояния суставов по установленной шкале, включающей градации: очень плохо, плохо, удовлетворительно, хорошо, очень хорошо. Безопасность лечения отслеживалась путем проведения динамической эндоскопической эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС).
 |
Запланированный курс лечения закончили 216 пациентов. Отменили АРТРОТЕК в связи с развитием побочных эффектов (преимущественно в начале лечения) у 26 пациентов; в связи с нарушением протокола ведения исследования лечение было прекращено у 24 пациентов.
Оценки результатов лечения врачом и пациентом, как правило, совпадали. Эффективность лечения АРТРОТЕКом представлена на рис. 4.
Побочные действия АРТРОТЕКа представлены в табл. 2.
По данным динамической ЭГДС, обнаружены изъязвления в желудке и двенадцатиперстной кишке у трех пациентов, что составило 1,5%.
При анализе результатов наблюдательных исследований 75% больных, завершивших курс терапии АРТРОТЕКом (в среднем 90 таблеток), отмечена положительная динамика, что выразилось в уменьшении болевого синдрома,
| Эффективность предотвращения гастропатий, вызванных НПВС | ||
| Препараты | Желудок | Двенадцатиперстная кишка |
| Ранитидин | Неэффективен | Эффективен |
| Омепразол | Эффективность не доказана | Эффективность не доказана |
| Сукральфат | Неэффективен | Эффективность не доказана |
| Мизопростол | Эффективен | Эффективен |
уменьшении припухлости пораженных суставов и утренней скованности. По установленной шкале, оценки — “очень хорошо” имело 29% пациентов, “хорошо” — 46%, “нет изменений” или “удовлетворительно” — 15%, “плохо” — 9%, “очень плохо” — 1%. Оценки состояния суставов врачом-исследователем и пациентом совпадали практически во всех наблюдаемых случаях.
Побочные эффекты наблюдались у 36 человек, преимущественно в виде диспепсических расстройств. Среди последних отмечалось абдоминальные боли, возникающие вскоре после приема препарата (через 1-15 мин.), метеоризм, жидкий стул, тошнота (см. табл. 2).
При приеме АРТРОТЕКа развивались диспепсические расстройства, которые можно объяснить фармакологическим эффектом, обусловленным быстро возникающей высокой концентрацией в желудочном соке простагландина Е1.
Таблица 2. Процент побочных эффектов, возникших при лечении АРТРОТЕКом
У трех пациентов при динамической ЭГДС обнаружены язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Надо отметить, что это были пожилые люди, в анамнезе страдавшие язвенной болезнью и имеющие сопутствующую патологию — сахарный диабет, гипертоническую болезнь, по поводу которых назначались лекарственные препараты.
Таким образом, проведенное открытое наблюдательное исследование эффективности АРТРОТЕКа у больных с ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилоартритом, псориатическим артритом, остеохондрозом и другими заболеваниями суставов показало достаточно высокую эффективность препарата в ослаблении болевого синдрома и воспалительных изменений. Улучшение наблюдалось у 75% пациентов. Приблизительно такие же данные получены при лечении диклофенаком — натрия анкилозирующего спондилита [6], острого тендовагинита и бурсита [7].
Как защитить желудок от НПВП — советы эксперта
Что вы делаете, когда болит голова, поднялась высокая температура или беспокоит боль в суставах? 90% опрошенных ответят: «Пью таблетку».
«Волшебные» пилюли
Существует группа препаратов, под общим названием нестероидные противовоспалительные (НПВП), которые мы все хотя бы раз в жизни, а многие регулярно, принимали. Это препараты, обладающие обезболивающим противовоспалительным и / или жаропонижающим действием. В качестве примера можно назвать Аспирин, Нурофен, Найс, Кетанов, Кетопрофен и прочие. Учитывая «волшебные эффекты» от их действия — снятие воспаления, боли и жара, — их назначают практически все, всем и всегда. Назначают травматологи, ревматологи, терапевты, лоры, стоматологи. Плюс, их можно совершенно свободно приобрести в любой аптеке. Но, наряду с «волшебными свойствами» эти лекарства обладают рядом побочных действий, которые можно разделить на 2 группы: кардиориски и гастро риски. Собственно о гастрорисках и пойдёт речь в данной статье.
НПВП-гастропатия
В научной литературе эта проблема называется «НПВП-гастропатия». Впервые термин был предложен в 1986 году для разграничения специфического поражения слизистой оболочки желудка, возникающего при длительном употреблении НПВП, от классической язвенной болезни.
Отличие НПВП-гастропатии от язвенной болезни можно проследить и по зоне поражения. Чаще всего язвы можно увидеть в желудке, а не в кишке. Плюс, изменения встречаются чаще у пожилых, а не у молодых людей.
Немного цифр
Немного статистики. В Великобритании назначается около 24 млн. НПВС в год. 70% лиц старше 70 лет принимают НПВС 1 раз в неделю, а 34% ежедневно. В США продается НПВС на сумму до 6 млрд. в год. Как следствие, риск развития желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК) возрастает прободения — в 6 раз, риск смерти от осложнений до 8 раз. До всех случаев острых ЖКК связаны с НПВС.
Проблема эта актуальна и в нашей стране, к примеру по данным Научного Центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева из 240 больных, ежедневно принимающих аспирин даже в малых дозах, на гастроскопии поражения желудка и 12 п.к выявлены у 30% (из них язвы — у 23,6%, эрозии — у 76,4%). Аналогичная картина у коллег из ВНИИ ревматологии РАМН — у 2126 пациентов, принимающих НПВС без «прикрытия» (защиты) желудка, эрозии и язвы гастродуоденальной зоны найдены в 33,8% случаев. Это очень впечатляющие и драматические цифры осложнений от приема НПВС, учитывая количество употребляющих эти препараты людей в развитых странах.
Как это работает?
Как же действуют эти препараты в наших желудках? Всё очень просто, негативное воздействие реализуется за счёт дисбаланса защитных и агрессивных сил. У нас в желудке существует ряд защитных механизмов, позволяющих противостоять натиску агрессоров. Среди последних:
Защищается желудок за счет мощного слоя слизи и бикарбонатов, которые нейтрализуют кислоту, адекватного кровоснабжения, способности очень быстро регенерировать. Когда мы используем НПВС препараты, баланс сил изменяется в сторону агрессивных механизмов и происходит поражение слизистого и подслизистого слоя желудка и кишки.
Диагностика
Для диагностики подобных изменений используется гастроскопия, являющаяся «золотым стандартом». Интересный факт, дело в том, что порядка 40% больных с эрозивно-язвенными изменениями, принимающих эти препараты длительно (более 6 недель) не ощущают никакого дискомфорта или неприятных, болезненных ощущений. Проблемы с желудком диагностируются лишь при походе к другим врачам, а не к гастроэнтерологу. И, наоборот, у 40% пациентов, на фоне жалоб, которые они предъявляют, ничего не находят.
Что же делать в таком случае?!
Алгоритм действий для пациентов, не имеющих проблем с желудком, и тех, у кого в анамнезе была язвенная болезнь или эрозивные изменения, различен. Для первой группы, при назначении нестероидных противовоспалительных препаратов более, чем на 5 дней, обязательно назначение препаратов из группы ингибиторов протонной помпы (ИПП). Таких как, омепразол, пантопразол, рабепразол и т. д. (на весь курс приема). Для второй группы, любые назначения из группы НПВС, независимо от срока приёма, требуют параллельного назначения ингибиторов протонной помпы. Так же обязателен прием ИПП пациентам, принимающих длительно аспирин.
Мифы, с которыми мы сталкиваемся в ежедневной практике
Миф 1. Использование НПВС препаратов в виде свечей является менее агрессивным для желудка, нежели приём таблеток
Это 100% миф. Патогенное, разрушительное действие лекарства реализуется через кровь, доставляющую его по сосудам в желудок.
Миф 2. В качестве «гастропротекторов» можно использовать лекарства из группы антацидов — Ренни, Маалокс, Фосфалюгель и H2-блокаторы (Ранитидин и Фамотидин)
В данном случае они не эффективны.
Миф 3. Принимать ингибиторы протонной помпы можно нерегулярно
Дело в том, что если пожилому человеку назначили на всю жизнь противовоспалительный препарат, абсолютно бессмысленно назначать гастропротекцию на месяц. В подобных случаях лекарства должны приниматься строго параллельно.
Миф 4. В качестве «гастропротекторов» могут выступать пищевые продукты (кисели и пр.)
Этот миф, как абсолютно фантастический, мы оставим без комментариев.
Как выбрать лекарство
На самом деле, самым важным моментом является то, какие именно лекарства мы принимаем. На рисунке можно увидеть шкалу агрессивности различных препаратов из группы НПВС по отношению к желудку.
Самыми агрессивными препаратами являются Аспирин, Кеторолак, Пироксикам, Индометацин. По возможности рекомендуется использовать селективные препараты, которые обладают минимальными гастро-рисками. Их применение всегда более желательно, к ним относится Целекоксиб и Рофекоксиб. Но несмотря на их относительную безопасность, назначать их должен строго по показаниям лечащий доктор, не забывайте об этом.
Про Helicobacter pylori
Еще одним очень важным компонентом профилактики осложнений, является диагностика инфекции Helicobacter pylori у пациента планирующего длительно принимать НПВС (особенно аcпирин). Наличие бактерии увеличивает риски эрозивно-язвенных поражений ЖКТ и кровотечения в При её выявлении должна в обязательном порядке проводится эрадикация (уничтожение этой бактерии).
Резюме
Итак делаем выводы:
Выбор ингибитора протонной помпы для лечения и профилактики повреждений желудочно-кишечного тракта, вызванных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов
G. Singh, G. Triadafilopoulos
Стенфордский университет, Калифорния, США
Ключевые слова: нестероидные противовоспалительные средства, токсическое влияние на желудочно-кишечный тракт, ингибиторы протонной помпы, пантопразол, профилактика.
Appropriate Choice of Proton Pump Inhibitor Therapy in the Prevention And Management of Nsaid-related Gastrointestinal Damage
G. Singh, G. Triadafilopoulos
Повреждения желудочно-кишечного тракта, вызванные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) широко применяют для уменьшения болевого синдрома при хронических артритах и других воспалительных процессах. Около 30 млн населения в мире ежедневно принимают НПВП, а около 40% — это пациенты старше 60 лет [1, 2]. Наряду с хорошо доказанными преимуществами НПВП, при их приеме повышается риск возникновения побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта различной степени тяжести — от диспепсии и пептических язв до более тяжелых и потенциально угрожающих жизни осложнений, таких, как кровотечения или прободение язв [3—5]. Хотя около 50% больных, принимающих НПВП, жалуются на нарушения со стороны пищеварительного тракта, наличие этих симптомов не является надежным признаком повреждения слизистой оболочки. Бессимптомные язвы были выявлены при эндоскопическом исследовании почти у 40% больных, длительно принимавших НПВП [1, 4, 6, 7]. Угрожающие жизни осложнения, такие, как кровотечения или прободение язв, возникают менее часто — около 1,5% случаев в год [6,8], а смертность больных, госпитализированных по поводу кровотечений, вызванных приемом НПВП, составляет 5—10% [9].
Использование НПВП также может вызывать повреждения тонкой и толстой кишок, которые могут осложняться перфорациями тонкой кишки, кровотечениями и стриктурами [10, 11]. Например, по данным аутопсий, язвы тощей и подвздошной кишок выявлены у 8,4% больных, принимавших НПВП или аспирин (в контрольной группе — 0,6%) [12]. Методом более совершенной визуализации повреждений желудочно-кишечного тракта — эндоскопией с помощью видеокапсул — было показано, что связанные с приемом НПВП повреждения тонкой кишки встречаются значительно чаще, чем считалось раньше [13]. Было обследовано 40 пациентов, страдающих различными типами артритов [14]. Половина их более 3 мес принимали НПВП, некоторые из 20 больных получали ацетаминофен, а другие не принимали никаких препаратов. При проведении по слепому принципу оценки полученных данных выявили язвы или эрозии в тонкой кишке у 58% больных, принимавших НПВП, и у 17% — не принимавших их. Более того, в одной трети случаев повреждения в группе, получавшей НПВП, были оценены как тяжелые (в контрольной группе — ни одного).
Поскольку гастродуоденальные повреждения отмечаются не у всех пациентов, принимающих НПВП, а симптомы не являются надежным предиктором развития этих повреждений, необходимо выявлять больных, относящихся к группе повышенного риска возникновения этих повреждений. К факторам, повышающим риск возникновения осложнений, обусловленных приемом НПВП, относят следующие: наличие в анамнезе гастродуоденальных язв или кровотечений; возраст 65 лет и старше; длительный прием высоких доз НПВП; одновременный прием кортикостероидов или антикоагулянтов, а также тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, почек, печени, сахарный диабет или гипертензия [1, 15].
Факторы риска развития осложнений пищеварительного канала, вызванных приемом НПВП [1]
Преклонный возраст
Наличие язв в анамнезе
Высокие дозы НПВП
Прием различных НПВП одновременно
Одновременное использование кортикостероидов
Одновременное использование антикоагулянтов
Сопутствующие заболевания
Возможный фактор риска
Сопутствующее инфицирование Helicobacter pylori
Курение
Употребление алкоголя
Связь развития пептических язв при приеме НПВП с инфицированием Helicobacter pylori широко обсуждается. По этому поводу высказывают различные, порой противоречивые, предположения. Так, полагают, что наличие H. pylori повышает риск развития язв при приеме НПВП, или что H. pylori может защищать слизистую оболочку от воздействия НПВП. Также существует мнение, что НПВП могут ослаблять повреждающее действие самой H. pylori на слизистую оболочку [16, 17]. Согласно современной точке зрения, инфицирование H. pylori и прием НПВП являются независимыми, дополняющими друг друга факторами риска развития язв желудка и двенадцатиперстной кишки [18—21]. Поскольку риск возникновения патологии пищеварительной системы при приеме НПВП намного выше, чем при инфицировании H. pylori, то прежде всего следует снизить или элиминировать риск, связанный с приемом НПВП.
Токсическое действие НПВП на желудочно-кишечный тракт обусловлено блокадой опосредованного циклооксигеназой 1-го типа (ЦОГ-1) образования цитопротекторных простаноидов, таких, как простагландин Е2 и простациклин. Новые высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2 вызывают менее выраженные повреждения желудочно-кишечного тракта, чем неселективные НПВП, так как последние подавляют активность обоих ферментов — ЦОГ-2 и ЦОГ-1 [22, 23].
Пожилым людям, принимающим НПВП по поводу ревматизма, для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний часто назначают малые дозы аспирина. Вот почему так важно выяснить, в какой мере сочетание малых доз аспирина с НПВП может повысить риск развития гастроинтестинальных осложнений. В одном из исследований было показано, что прием аспирина дозозависимо повышает риск возникновения кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, возрастающий в 4 раза при дозе аспирина 300 мг/сут [30]. В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании было показано, что риск образования гастродуоденальных язв достоверно выше у больных, принимающих напроксен и аспирин (27%), чем у принимающих целекоксиб и аспирин (19%, Р = 0,016) или плацебо и аспирин (8%, P 0,05)
Рекомендации по лечению и профилактике язв желудочно-кишечного тракта, вызванных приемом нестероидных противовоспалительных средств
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Рекомендации для клинической практики служат указанием научно обоснованных способов решения медицинских проблем. Рекомендации по какой-либо проблеме предназначены для всех врачей, занимающихся этой проблемой, независимо от их опыта и интересов; они указывают предпочтительный, но не обязательно единственный приемлемый подход к ее решению. Рекомендации должны быть гибкими; учитывая широкое разнообразие проблем в здравоохранении, врач должен выбрать наиболее подходящий способ ведения конкретного больного. Перед опубликованием рекомендации неоднократно проверяются и перепроверяются, поэтому их принято считать достаточно обоснованными; при появлении новых научных и практических данных существующие рекомендации пересматриваются.
В ряде исследований «случай-контроль», основанных на изучении фактов госпитализации по поводу желудочно-кишечных кровотечений, было выявлено увеличение риска кровотечений у пациентов старше 65 лет (вероятность 4,7), у лиц, получающих большие дозы НПВС (вероятность 8,0), принимающих одновременно кортикостероиды (вероятность 4,4) или антикоагулянтную терапию (вероятность 12,7), а также при недолгом (менее 1 мес) приеме НПВС (7,2). В результате проведения серии аутопсий пациентов, принимавших НПВС, было продемонстрировано, что поражения желудка и двенадцатиперстной кишки гораздо чаще встречаются у принимавших НПВС менее 3 мес, тогда как у пациентов, получающих более длительную терапию, чаще находили поражения тонкого и толстого кишечника.
Таблица 3. Исследования по профилактике НПВС-индуцированных язв омепразолом
| Исследование | Режим | |||
| Р Ekstrom и соавт. | Омепразол 20 мг в сутки | 2/85 (2,4) | 2/85 (2,4) | > 0,005 против плацебо |
| Плацебо | 6/90 (6,6) | 15/90 (16,7) | ||
| CJ Hawkey и соавт. | Омепразол 20 мг в сутки | 35/274 (12,0) | 7/274 (3) | 0,001 против |
| Мизопростол 400 мкг в сутки | 31/296 (9,5) | 30/296 (10) | мизопростола | |
| Плацебо | 50/155 (30,3) | 19/155 (12) | ||
| ND Yeomans и соавт. | Омепразол 20 мг в сутки | 11/210 (5,2) | 1/210 (0,5) | 0,004 против ранитидина |
| Ранитидин 300 мг в сутки | 35/215 (16,3) | 7/215 (4,2) | 2/215 (0,9) | |
| * Учитывая все язвы (желудка и дуоденум). | ||||
Данные нескольких крупных проспективных когортных исследований подтвердили увеличение риска желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, принимающих НПВС, особенно в возрасте старше 60 лет. В одном из таких многоцентровых исследований на 2747 пациентах с ревматоидным артритом и 1091 пациенте с остеоартрозом выявленными факторами риска были возраст, предшествующие случаи желудочно-кишечных побочных осложнений НПВС, предшествующие госпитализации по поводу желудочно-кишечных заболеваний, применение глюкокортикостероидов и выраженная инвалидизация. Согласно этому исследованию, суммарный риск госпитализации во время приема НПВС у пациентов с ревматоидным артритом составлял 1,58%.
Таблица 4. Лечение НПВС-индуцированных язв
| Источник | Локализация язвы и НПВС-терапия | Режим |
