Почему азитромицин остается препаратом выбора при внебольничных инфекциях нижних дыхательных путей
Инфекционно-воспалительные заболевания дыхательных путей занимают первое место в структуре инфекционной патологии. Пневмония является наиболее частой инфекционной причиной смерти в мире.
Инфекционно-воспалительные заболевания дыхательных путей занимают первое место в структуре инфекционной патологии. Пневмония является наиболее частой инфекционной причиной смерти в мире. В России ежегодно около 1,5 млн человек переносят пневмонию. В связи с этим остается актуальной проблема рационального выбора антибактериального средства для лечения инфекций нижних дыхательных путей. Выбор препарата для антибактериальной терапии должен основываться на его спектре действия, охватывающем выделенный или предполагаемый возбудитель, чувствительный к данному антибиотику, фармакокинетических свойствах антибактериального средства, обеспечивающих его проникновение в терапевтической концентрации в соответствующие ткани, клетки и жидкости организма, данных о безопасности антибиотика (побочных эффектах, противопоказаниях и возможном нежелательном взаимодействии с другими лекарствами), характеристиках лекарственной формы, способе введения и режиме дозирования, обеспечивающих высокий комплаенс терапии, фармакоэкономических аспектах лечения [4, 6, 8].
Инфекции нижних дыхательных путей и принципы выбора антибиотика
При неспецифических внебольничных инфекциях выбор антибактериального препарата в большинстве случаев основывается на статистических данных о наиболее частых их возбудителях, а также сведениях о подтвержденной в контролируемых клинических исследованиях эффективности тех или иных антибиотиков при инфекциях известной этиологии. Вынужденно эмпирический подход к лечению связан с отсутствием возможности микробиологического исследования в амбулаторных лечебных учреждениях, длительностью бактериологической идентификации возбудителя и определения его чувствительности к антибиотикам (3–5 дней, а в случае «атипичных» патогенов и больше), невозможностью в ряде случаев получить биологический материал для посева или бактериоскопии (например, около 30% больных пневмониями имеют непродуктивный кашель, что не позволяет исследовать мокроту), трудностями в разграничении истинных возбудителей и сапрофитов (обычно микроорганизмов ротоглотки, попадающих в исследуемый материал). Сложности выбора лекарственного средства в амбулаторных условиях определяются также отсутствием полноценного наблюдения за течением заболевания и, следовательно, своевременной коррекции лечения при его неэффективности. Антибиотики по-разному проникают в различные ткани и биологические жидкости. Лишь некоторые из них хорошо проникают в клетку (макролиды, тетрациклины, фторхинолоны, в меньшей степени — клиндамицин и сульфаниламиды). Поэтому, даже если препарат in vitro проявляет высокую активность в отношении данного возбудителя, но не достигает в месте его локализации уровня, превышающего минимальную подавляющую концентрацию (МПК) для данного микроорганизма, клинического эффекта он не окажет, хотя микробная резистентность к нему будет вырабатываться. Не менее важным аспектом антибактериальной терапии является ее безопасность, особенно для амбулаторного больного, лишенного повседневного медицинского наблюдения. В амбулаторных условиях следует отдавать предпочтение пероральному приему антибиотиков. В педиатрической практике имеют значение органолептические свойства препарата. Для повышения исполняемости пациентом врачебных назначений режим дозирования антибиотика должен быть максимально простым, т. е. предпочтительнее препараты с минимальной кратностью приема и коротким курсом лечения.
Возбудители неспецифических внебольничных инфекций нижних дыхательных путей
Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ), протекающие с синдромом бронхита, в ряде случаев, чаще в детском возрасте, могут осложняться присоединением бактериальной флоры с развитием острого бронхита. Возбудителями острого бактериального бронхита в детском возрасте являются пневмококк, микоплазма или хламидия, реже гемофильная палочка, моракселла или стафилококк. Острый бактериальный бронхиолит у детей вызывают моракселла, микоплазма и возбудитель коклюша. Острый гнойный трахеобронхит у взрослых в 50% случаев вызывает гемофильная палочка, в остальных случаях пневмококк, реже моракселла (5–8% случаев) или внутриклеточные микроорганизмы (5% случаев).
Среди бактериальных возбудителей обострений хронического бронхита главную роль играют Haеmophilus influenzae (30–70% случаев), Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis. Для курильщиков наиболее характерна ассоциация H. influenzae и M. catarrhalis. В отягощенных клинических ситуациях (возраст старше 65 лет, многолетнее течение болезни — более 10 лет, частые обострения — более 4 раз в год, сопутствующие заболевания, выраженные нарушения бронхиальной проходимости — объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1)
С. В. Лукьянов, доктор медицинских наук, профессор ФГУ «Консультативно-методический центр лицензирования» Росздравнадзора, Москва
ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата
Торговое наименование препарата
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
Состав
Одна капсула содержит:
Описание
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакодинамика:
Механизм действия азитромицина связан с подавлением синтеза белка микробной клетки. Связываясь с 50S-субъединицей рибосомы угнетает пептидтранслоказу на стадии трансляции и подавляет синтез белка замедляя рост и размножение бактерий. В высоких концентрациях оказывает бактерицидное действие.
Обладает активностью в отношении ряда грамположительных грамотрицательных анаэробных внутриклеточных и других микроорганизмов.
Микроорганизмы могут изначально быть устойчивыми к действию антибиотика или могут приобретать устойчивость к нему.
Таблица. Шкала чувствительности микроорганизмов к азитромицину (минимальная ингибирующая концентрация (МИК) мг/л)
Микроорганизмы
МИК мг/л
чувствительные
устойчивые
Streptococcus А В С G
В большинстве случаев к азитромицину чувствительны :
— аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительные) Streptococcus pneumoniae (пенициллин-чувствительные) Streptococcus pyogenes;
— аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Legionella pneumophila Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Neisseria gonorrhoeae;
— анаэробные микроорганизмы: Clostridium perfringens Fusobacterium spp. Prevotella spp. Porphyromonas spp.;
— другие микроорганизмы: Chlamydia trachomatis Chlamydia pneumoniae Chlamydia psittaci Mycoplasma pneumoniae Mycoplasma hominis Borrelia burgdorferi.
Микроорганизмы способные развить устойчивость к азитромицину :
— Streptococcus pneumoniae (пенициллин-устойчивый).
Микроорганизмы изначально устойчивые к азитромицину :
— аэробные грамположительные микроорганизмы: Enterococcus faecalis Staphylococcus spp. (метициллин-устойчивые стафилококки с очень высокой частотой обладают приобретенной устойчивостью к макролидам);
— грамположительные бактерии устойчивые к эритромицину;
— анаэробы: Bacteroides fragilis.
Фармакокинетика:
Показания:
Инфекционно-воспалительные заболевания вызванные чувствительными к азитромицину микроорганизмами:
— инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов (синусит тонзилит фарингит средний отит);
— инфекции нижних дыхательных путей (острый бронхит обострение хронического бронхита пневмония в том числе вызванная атипичными возбудителями);
— инфекции кожи и мягких тканей (рожа импетиго вторично инфицированные дерматозы акне вульгарис средней степени тяжести);
— инфекции мочеполовых путей вызванные Chlamydia trachomatis (уретрит цервицит);
Противопоказания:
— Повышенная чувствительность к азитромицину эритромицину другим макролидам или кетолидам или другим компонентам препарата;
— тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью);
— детский возраст до 12 лет с массой тела менее 45 кг (для данной лекарственной формы);
— одновременный прием с эрготамином и дигидроэрготамином;
— непереносимость лактозы дефицит лактазы глюкозо-галактозная мальабсорбция.
С осторожностью:
— нарушение функции печени легкой и средней степени тяжести (классы А и В по классификации Чайлд-Пью);
— терминальная почечная недостаточность с СКФ (скорость клубочковой фильтрации) Беременность
При беременности азитромицин применяют только в случае если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Период грудного вскармливания
При необходимости применения препарата в период грудного вскармливания рекомендуется приостановить грудное вскармливание.
Способ применения и дозы:
Внутрь один раз в сутки по крайней мере за 1 час до или через 2 часа после еды.
Взрослые (включая пожилых пациентов) и дети старше 12 лет с массой тела свыше 45 кг
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с СКФ 10-80 мл/мин коррекция дозы не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
При нарушении функции печени легкой и средней степени тяжести коррекция дозы не требуется.
Пожилые пациенты
Коррекция дозы не требуется. Поскольку пожилые пациенты уже могут иметь текущие проаритмогенные состояния следует соблюдать осторожность при применении азитромицина в связи с высоким риском развития сердечных аритмий в том числе аритмии типа «пируэт».
Побочные эффекты:
Со стороны крови и лимфатической системы:
Со стороны обмена веществ и питания:
Со стороны нервной системы:
Со стороны органа зрения:
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
Со стороны дыхательной системы:
Со стороны желудочно-кишечного тракта:
Со стороны печени и желчевыводящих путей:
Со стороны кожи и подкожных тканей:
Со стороны опорно-двигательного аппарата:
Со стороны почек и мочевыводящих путей:
Со стороны половых органов и молочной железы:
Передозировка:
Тошнота временная потеря слуха рвота диарея.
Взаимодействие:
Антацидные препараты не влияют на биодоступность азитромицина но уменьшают максимальную концентрацию в крови на 30% поэтому препарат следует принимать по крайней мере за один час до или через два часа после приема этих препаратов или приема пищи.
Одновременное применение в течение 5 дней у здоровых добровольцев азитромицина с цетиризином (20 мг) не привело к фармакокинетическому взаимодействию и существенному изменению интервала QT.
Одновременное применение азитромицина (1200мг/сут) и диданозина (400 мг/сут) у 6 ВИЧ-инфицированных пациентов не выявило изменений фармакокинетических показаний диданозина по сравнению с группой плацебо.
Дигоксин (субстраты Р-гликопротеина)
Одновременное применение макролидных антибиотиков в том числе азитромицина с субстратами Р-гликопротеина такими как дигоксин приводит к повышению концентрации субстрата Р-гликопротеина в плазме крови. Таким образом при одновременном применении азитромицина и дигоксина необходимо учитывать возможность повышения концентрации дигоксина в плазме крови.
Одновременное применение азитромицина (однократный прием 1000 мг и многократный прием 1200 или 600 мг) оказывает незначительное влияние на фармакокинетику в том числе выведение почками зидовудина или его глюкуронидного метаболита. Однако применение азитромицина вызывало увеличение концентрации фосфорилированного зидовудина клинически активного метаболита в мононуклеарах периферической крови. Клиническое значение этого факта неясно.
Азитромицин слабо взаимодействует с изоферментами системы цитохрома Р450. Не выявлено что азитромицин участвует в фармакокинетических взаимодействиях аналогичных эритромицину и другим макролидам. Азитромицин не является ингибитором и индуктором изоферментов системы цитохрома Р450.
Одновременное применение аторвастатина (10 мг ежедневно) и азитромицина (500 мг ежедневно) не вызывало изменения концентраций аторвастатина в плазме крови (на основе анализа ингибирования ГМК-КоА-редуктазы). Однако были получены отдельные сообщения о случаях рабдомиолиза у пациентов получающих одновременно азитромицин и статины.
В фармакокинетических исследованиях с участием здоровых добровольцев не выявлено существенного влияния на концентрацию карбамазепина и его активного метаболита в плазме крови у пациентов получавших одновременно азитромицин.
В фармакокинетических исследованиях влияния разовой дозы циметидина на фармакокинетику азитромицина не выявлено изменений фармакокинетики азитромицина при условии применения циметидина за 2 часа до азитромицина.
Антикоагулянты непрямого действия (производные кумарина)
В фармакокинетических исследованиях азитромицин не влиял на антикоагулянтный эффект однократной дозы 15 мг варфарина принимаемого здоровыми добровольцами. Сообщалось о потенцировании антикоагулянтного эффекта после одновременного применения азитромицина и антикоагулянтов непрямого действия (производные кумарина). Несмотря на то что причинно-следственная связь не установлена следует учитывать необходимость проведения частого мониторинга протромбинового времени при применении азитромицина у пациентов которые получают пероральные антикоагулянты непрямого действия (производные кумарина).
В фармакокинетическом исследовании с участием здоровых добровольцев которые в течение трех дней принимали внутрь азитромицин (500 мг/сут однократно) а затем циклоспорин (10 мг/кг/сут однократно) было выявлено достоверное повышение максимальной концентрации в плазме крови (Сmах) и площади под кривой «концентрация- время» (AUC0-5) циклоспорина. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов необходимо контролировать концентрацию циклоспорина в плазме крови и соответственно корректировать дозу.
Одновременное применение азитромицина (600 мг/сут однократно) и эфавиренза (400 мг/сут) ежедневно в течение 7 дней не вызывало какого-либо клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.
Одновременное применение азитромицина (1200 мг однократно) не меняло фармакокинетику флуконазола (800 мг однократно). Общая экспозиция и период полувыведения азитромицина не изменялись при одновременном применении флуконазола однако при этом наблюдалось снижение Сmах азитромицина (на 18%) что не имело клинического значения.
Одновременное применение азитромицина (1200 мг однократно) не вызывало статистически достоверного влияния на фармакокинетику индинавира (по 800 мг три раза в сутки в течение 5 дней).
Азитромицин не оказывает существенного влияния на фармакокинетику метилпреднизолона.
Одновременное применение азитромицина (1200 мг) и нелфинавира (по 750 мг три раза в сутки) вызывает повышение равновесной концентрации азитромицина в плазме крови. Клинически значимых побочных эффектов не наблюдалось. Коррекции дозы азитромицина при его одновременном применении с нелфинавиром не требуется.
Одновременное применение азитромицина и рифабутина не влияет на концентрацию каждого из препаратов в плазме крови. При одновременном применении азитромицина и рифабутина иногда наблюдалась нейтропения. Несмотря на то что нейтропения ассоциировалась с применением рифабутина причинно-следственная связь между применением комбинации азитромицина и рифабутина и нейтропенией не установлена.
При применении у здоровых добровольцев не получено доказательств влияния азитромицина (500 мг/сут ежедневно в течение 3 дней) на AUC и Сmах силденафила или его основного циркулирующего метаболита.
В фармакокинетических исследованиях не было получено доказательств взаимодействия между азитромицином и терфенадином. Сообщалось о единичных случаях когда возможность такого взаимодействия нельзя было исключить полностью однако не было ни одного конкретного доказательства что такое взаимодействие имело место. Было установлено что одновременное применение терфенадина и макролидов может вызвать аритмию и удлинение интервала QT.
Не выявлено взаимодействия между азитромицином и теофиллином.
Значительных изменений фармакокинетических показателей при одновременном применении азитромицина с триазоламом или мидазоламом в терапевтических дозах не выявлено.
Одновременное применение триметоприма/сульфаметоксазола с азитромицином не выявило существенного влияния на Сmах общую экспозицию или экскрецию почками триметоприма или сульфаметоксазола. Концентрации азитромицина в плазме крови соответствовали выявляемым в других исследованиях.
Учитывая теоретическую возможность возникновения эрготизма одновременное применение азитромицина с производными алкалоидов спорыньи не рекомендуется.
Особые указания:
Азитромицин следует принимать по крайней мере за один час до или через два часа после приема антацидных препаратов.
Азитромицин следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести из-за возможности развития фульминантного гепатита и печеночной недостаточности тяжелой степени.
При наличии симптомов нарушения функции печени таких как быстро нарастающая астения желтуха потемнение мочи склонность к кровотечениям печеночная энцефалопатия терапию азитромицином следует прекратить и провести исследование функционального состояния печени.
При нарушениях функции почек у пациентов с СКФ 10-80 мл/мин коррекции дозы не требуется. Терапию азитромицином следует проводить с осторожностью под контролем состояния функции почек.
Как и при применении других антибактериальных препаратов при терапии азитромицином следует регулярно обследовать пациентов на наличие невосприимчивых микроорганизмов и признаки развития суперинфекций в том числе грибковых. Азитромицин не следует применять более длительными курсами чем указано в инструкции так как фармакокинетические свойства азитромицина позволяют рекомендовать короткий и простой режим дозирования.
Нет данных о возможном взаимодействии между азитромицином и производными эрготамина и дигидроэрготамина но из-за развития эрготизма при одновременном применении макролидов с производными эрготамина и дигидроэрготамина данная комбинация противопоказана.
При длительном приеме азитромицина возможно развитие псевдомембранозного колита вызванного Clostridium difficile как в виде легкой диареи так и тяжелого колита. При развитии антибиотик-ассоциированной диареи на фоне приема азитромицина а также через 2 месяца после окончания терапии следует исключить клостридиальный псевдомембранозный колит. Нельзя применять препараты тормозящие перистальтику кишечника. При лечении макролидами в том числе азитромицином наблюдалось удлинение сердечной реполяризации и интервала QT повышающих риск развития сердечных аритмий в том числе аритмии типа «пируэт».
Следует соблюдать осторожность при применении азитромицина у пациентов с наличием проаритмогенных факторов (особенно у пациентов пожилого возраста): с врожденным или приобретенным удлинением интервала QT у пациентов получающих терапию антиаритмическими препаратами классов IA (хинидин прокаинамид) III (дофетилид амиодарон и соталол) цизапридом терфенадином антипсихотическими препаратами (пимозид) антидепрессантами (циталопрам) фторхинолонами (моксифлоксацин и левофлоксацин) с нарушениями водно-электролитного баланса особенно в случае гипокалиемии или гипомагниемии с клинически значимой брадикардией аритмией сердца или тяжелой сердечной недостаточностью.
Применение азитромицина может спровоцировать развитие миастенического синдрома или вызвать обострение миастении.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:
При развитии нежелательных эффектов со стороны нервной системы и органа зрения следует соблюдать осторожность при выполнении действий требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Форма выпуска/дозировка:
Упаковка:
6 или 10 капсул в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.
6 капсул в банке из полиэтилена высокой плотности.
1 контурная ячейковая упаковка по 6 капсул 1 контурная ячейковая упаковка по 10 капсул или одна банка вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачке из картона.
Условия хранения:
Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска
Производитель
Закрытое акционерное общество «ВЕРТЕКС» (ЗАО «ВЕРТЕКС»), г. Санкт-Петербург, Васильевский остров, 24-я линия, д. 27, лит. А, Россия
Оригинальные препараты и копии макролидов: тенденции противостояния
О. И. Карпов
Институт фармакологии Санкт-Петербургского ГМУим. академика ИЛ. Павлова, Санкт-Петербург
Человеку, неискушенному в мире фармацевтического бизнеса, борьба компаний, производящих оригинальные лекарства и их копии, видна исключительно в виде обилия рекламы в периодических изданиях, разнообразных листовок-вкладышей, заботливо вручаемых специалисту медицинскими представителями при визите. Но это только верхушка айсберга — на самом деле конкуренция значительно острее, драматичнее и жестче. Оставив в стороне интересы бизнеса, сосредоточимся на медицинских аспектах проблемы. А о том, что проблема действительно существует, говорит как наш собственный опыт фармакотерапии, так и мнение ведущих специалистов в области клинической фармакологии [1].
Камнем преткновения является качество воспроизведенных препаратов, их сравнительная клиническая эффективность с оригиналом. Причем последняя должна быть доказана в репрезентативной выборке, что исключает получение неверного результата. По вполне понятным причинам компании, производящие копии (генерики), не вкладывают достаточно средств в проведение клинических испытаний своих препаратов, как это делают производители, первыми выведшие на рынок новое лекарственное средство.
Именно поэтому составление госзаказа представляет серьезную проблему, которая усугубляется объективными трудностями, к числу которых относятся и обилие заявок на участие в тендерах, и то, что значительная доля препаратов не зарегистрирована в стране производства, и, наконец, отсутствие в Российской Федерации четкого регламента сопоставления генериков и оригинала [2, 3].
Меньше всего мы бы хотели в этой публикации бросить тень на добросовестных производителей генериков, которых всегда отличают корректность формулировок в информационных материалах, попытки проведения собственных постмаркетинговых исследований препаратов, предоставление данных по биоэквивалентности оригиналу. Именно так поступают на цивилизованном зарубежном рынке, где ни одна копия не может быть произведена и продана с нарушением патентного законодательства, а также без предоставления результатов исследований в репрезентативной выборке больных и химических исследований. Но за огромным числом копий, не всегда технологически выдержанных, трудно рассмотреть честно конкурирующие компании.
С другой стороны, существует очень серьезное давление со стороны фирм-производителей оригинальных средств, доходящее иногда до полного отрицания эффективности ресинтезированных продуктов, что не менее абсурдно, чем отождествление оригинала с копией. Врачи вправе знать, что они назначают больному, поскольку претензии (включая вполне законные) при неудачной фармакотерапии, как правило, предъявляются именно им, а не производителю, провизору и, тем более, дистрибьютору.
Не является исключением и рынок антибиотиков, в частности макролидов. Почему именно макролиды стали одной из самых «раздутых» по количеству генериков групп? Этому есть, на наш взгляд, следующие объяснения.
• Макролиды входят в отечественные рекомендации по ведению пациентов с широко распространенными внебольничными инфекциями, в частности с синуситом, отитом, пневмонией [4,5]; они не только формально являются средствами эмпирической терапии этих заболеваний, но и фактически занимают ведущее место как в предпочтениях врачей, так и в реальных повседневных назначениях [6, 7].
• Некоторые из них, в частности азитромицин, представляют собой эффективные средства лечения инфекций, передаваемых половым путем, в первую очередь хламидиоза [8, 9].
• Трудно переоценить роль такого препарата, как кларитромицин, в проведении схемы эрадикационной терапии при язвенной болезни [10].
• Препараты этой группы имеют небольшое количество нежелательных реакций в сравнении со многими другими антибиотиками, а также позитивными неантибиотическими эффектами, что важно при использовании их в педиатрической и геронтологической практике [11,12].
• Некоторые макролиды (эритромицин, азитромицин и др.) могут быть использованы для лечения различных инфекций в период беременности и лактации [13].
• Наконец, антибиотики этой группы демонстрируют хорошие клинико-экономические результаты при наиболее распространенных инфекциях [14, 15]. Все воспроизведенные макролиды должны удовлетворять требованиям фармацевтической эквивалентности, биоэквивалетности и терапевтической эквивалентности оригинальным препаратам (табл. I). 
Обращает на себя внимание, что на 6 оригинальных препаратов (мы не включаем эритромицин, которому в 2002 г. «исполнилось» 50 лет) приходится 19 копий, из них более половины — на Сумамед, четверть — на Клацид. Это вполне объяснимо, учитывая высокую клиническую и бактериологическую активность этих макролидов, их всемирную известность и популярность у врачей и больных [16, 17]. Сопряжено это и с ценовым фактором. Например, затрачивать усилия на воспроизведение мидекамицина невыгодно, поскольку конкуренция с ним на ценовом поле будет убыточной (если рассматривать стоимость за упаковку), хотя никто не отрицает позитивных свойств этого макролида, детально описанных в литературе [18].
Простой потребитель, как правило, не посвящен в результаты реальных фармакоэкономических исследований, свидетельствующих, например, о высокой клинико-экономической эффективности более «дорогого» оригинального азитромицина при ряде инфекционных заболеваний [19]. Однако не это самое главное — в конце концов, сравнивая эффективность, экономичность и другие параметры различных препаратов, исследователи дают возможность врачам самим делать выводы о том, какому антибиотику следует отдать предпочтение. Основная проблема состоит в том, что когда производители копий, описывая свойства своего препарата, используют в качестве аргументов результаты исследований оригинальных средств, они подменяют факты. Вот только несколько примеров. Одна из фирм-производителей копии азитромицина утверждает, что эффективность этого препарата при лечении инфекций респираторного тракта составляет 98,3 %. При этом дается ссылка на источник литературы в стране-производителе. Фармакокинетические данные, оформленные в виде рисунков и таблиц, практически полностью воспроизводят дизайн таковых, предоставленных фирмой разработчиком оригинального препарата задолго до появления генерика. База ссылок неполная, выполнена с ошибками, нарушающими стандарты для списка литературы, принятые для печатной продукции в Российской Федерации. По таким ссылкам заинтересованное лицо вряд ли найдет интересующую его дополнительную информацию. Если даже найдет, то в упомянутых исследованиях речь, как правило, идет об оригинальном препарате, а не о генерике, для которого составлен буклет.
Можно согласиться с тем, что это упущение маркетинг-менеджера компании и простому врачу достаточно и того, что есть в буклете. Однако почему в тех же материалах крупным шрифтом и бездоказательно указывается, что генерик биоэквивалентен оригинальному препарату, причем называется фирма, его производящая? О биоэквивалентности мы скажем далее, но сейчас подчеркнем, что не только биоэквивалентность определяет тождественность оригинала и копии, но также и клиническая эквивалентность, данные по которой, по понятным причинам, предоставить затруднительно.
Классической для клинического фармаколога стала работа C.N. Nightingale, представленная в 2000 г. на 5-й конференции по макролидам, азалидам, стрептограминам, кетолидам и оксазолидинонам в Севилье (Испания), а затем опубликованная в авторитетном рецензируемом журнале [20]. В ней автор сравнил оригинальный препарат кларитромицина (Клацид) с 40 копиями, производимыми в 13 странах Латинской Америки, Азии и Африки, в отношении биоэквивалентности, применив стандарты Американской фармакопеи [21]. Основные выводы можно сформулировать следующим образом:
• 70 % генериков (копий) растворяются значительно медленнее оригинального препарата, что критично для их биодоступности (см. рис.);
• 80 % генериков отличаются от оригинала по количеству действующего начала в одной единице продукта;
• количество примесей, не имеющих отношения к действующему началу — кларитромицину, — в большинствеобразцов больше, чем в оригинале.
В самом «лучшем» генерике их 2 %, в»худшем» — до 32 % (см. рис.).
Не лучше обстоит дело с азитромицином [22]. Даже при сравнении оригинального препарата с популярными в России генериками по фармацевтическим свойствам (табл. 2) видно, что общее количество примесей в копиях в 3,1—5,2 раза превышает таковое в оригинале (в т. ч. числе неизвестных (!) — в 2-3,4 раза); копии уступают оригиналу по показателю растворения.
Здесь необходимо сделать пояснение. Большая часть азитромицина должна растворяться за 20—30 минут. Что происходит в реальности? При кислом значении рН (1,2), моделирующем пик отделения желудочного сока у человека, копия № 3 растворяется лишь на треть, а № 1 — слишком рано, на 10 минуте, что не позволит препарату полностью всосаться в кишечнике. Более или менее соответствующие оригиналу характеристики имеет копия № 2, но при значении рН 4,5 (обычное «межпищеварительное») она теряет способность к эффективному растворению. Нейтральное значение рН (6,8) выбрано исследователями искусственно, поскольку в реальных условиях оно встречается нечасто. Но и при этом значении копии существенно отличаются от оригинала по растворимости. Следовательно, уже на этапе растворения наблюдается явное несоответствие изученных генериков оригинальному препарату.
В направлении терапевтической эквивалентности оригинала и копий, к сожалению, сделано еще очень мало. Наиболее показателен пример с азитромицином. Мы полагаем, что вправе обсуждать этот вопрос, поскольку имеем 8-летний опыт работы с оригинальным препаратом при инфекциях респираторного тракта (более 150 больных), а с учетом использовавшихся препаратов сравнения — антибиотиков других групп — более 250 человек. Полученные результаты неоднократно публиковались как Российской Федерации, так и за рубежом. Однако собственного сравнительного исследования Сумамеда с его копиями у нас нет, поэтому будем основываться на литературных данных [23].
В цитируемом исследовании сравнивалась клинико-экономическая составляющая лечения различными препаратами, содержащими азитромицин. Для анализа были взяты Сумамед (оригинальный препарат), Азивок, Зитролид, Сумазид, Хемомицин, каждый из которых был назначен по одной схеме (по 500 мг в сутки в течение 3 дней) в группах, насчитывающих 20 больных с внебольничной пневмонией. В случае неуспеха в лечении больные госпитализировались и им проводилось лечение амоксициллином/клавуланатом по ступенчатой методике.
Во-первых, эффективность различных препаратов, содержащих одну и ту же субстанцию, была различной (табл. 3): наименьшая — у Зитролида, наибольшая — у Сумамеда и Хемомицина, что привело к разнице в стоимости лечения. Отметим, что препарат, стоимость которого за упаковку была наименьшей, оказался в действительности одним из наиболее затратных. У Сумамеда и Хемомицина, продемонстрировавших наилучшие экономические результаты, различия стоимости за упаковку оказались 2-кратными (!).
Вывод — для получения адекватных данных нужны репрезентативные группы. Для сравнения оригинального препарата и его копий, учитывая деликатность и важность проблемы, значимость данного вывода еще более высока.
Рассмотрим теперь проблему с другой стороны, абстрагируясь от числа наблюдений. Какой вывод может сделать врач, увидев, что эффективность копии препарата составляет 55 или 65 %? Мы не уверены, что он не экстраполирует эти данные на все семейство «азитромицинов», включая оригинальный препарат, и не назначит его даже в той ситуации, когда это будет необходимо.
Конечно, можно было бы заключить эту статью выводами о важности проблемы адекватного фармацевтического, клинико-фармакологического и фармакоэкономического сравнения оригиналов и копий, что касается не только антибиотиков, но и очень многих других групп лекарственных средств. Однако нам кажется, что завершить ее следует наболевшим вопросом: когда мы, наконец, поймем недопустимость простого перенесения материала, полученного на оригинальных препаратах, на воспроизведенные лекарства?
